程颖教授解读“肺神经内分泌肿瘤”研究进展

吴阶平医学基金会肿瘤医学部 程颖

程颖教授

vic008维多利亚院长，吉林省肿瘤研究所所长，吉林省抗癌协会理事会理事长，吉林省肺癌诊疗中心主任，中国临床肿瘤学会（CSCO) 副理事长，CSCO小细胞肺癌专业委员会主任委员 ，吴阶平医学基金会肿瘤医学部副主任委员，中国抗癌协会肺癌专业委员会副主任委员，中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会副主任委员，中华医学会肿瘤学分会委员，全国医师定期考核肿瘤专业编辑专业委员会副主任委员，国家卫生、计生委常见肿瘤规范化诊疗专家组成员，中国医师协会肺癌培训专业委员会副主任委员，吉林省医师协会肿瘤医师分会主任委员，吉林省医学会肿瘤专业委员会主任委员，担任《中华肿瘤杂志》等多家杂志编委。

随着2015年WHO第7版肺部肿瘤组织学分类中将类癌，不典型类癌，大细胞肺神经内分泌肿瘤、小细胞肺癌归为肺神经内分泌肿瘤以来，研究者对肺部神经内分泌肿瘤越来越关注。最近对SEER数据库1973年到2012年64971例回顾性分析发现，神经内分泌肿瘤的发病率由1973年的1.09/105，上升到2012年6.98/105，增加了6.4倍，其中肺部神经内分泌肿瘤是发病率最高（1.49/105）。

肺神经内分泌肿瘤虽然在组织学上个归为一类，但在临床病理特征上存在明显的不同。从类癌、不典型类癌到LCNEC、SCLC分化程度由好到差，有丝分裂比率由低到高，Ki-67指数由类癌的≤5%，到小细胞肺癌的80–100%，逐渐增加，淋巴结转移和远处转移的比率也由类癌到小细胞肺癌逐渐增加，5年生存率由类癌的90–95%，不典型类癌的60–70%，LCNEC的10–40%，到SCLC小于5%。

最近一项研究探索了4种肺神经内分泌肿瘤在分子机制的异同。研究通过对102例石蜡标本(28例 类癌（TC）, 21例不典型类癌（AC）, 24例LCNEC, 29例 SCLC)和46例新鲜冰冻标本（23例 TC, 14例 AC, 5例 LCNEC，4例 SCLC）的基因测序分析发现，四种不同亚型存在相似的基因改变，但在不同亚型间发生频率不同，MEN1(编码多发性内分泌癌蛋白)是类癌AC、TC专有的基因改变，而TP53、RB1等细胞周期调节相关基因和PI3K/AKT/mTOR途径基因改变在LCNEC、SCLC更常见，基因拷贝数的改变从类癌到SCLC逐渐增加(TC=1.3; AC=2.0; LCNEC=10.8; SCLC=14.7)；染色体重塑相关基因突变率在AC、TC和LCNEC、SCLC中相似分别为45.5%和55.0%，提示染色重塑相关基因改变可能与肺神经内分泌肿瘤发生相关。基因分析发现的一些共有的基因改变可能成为进行肺神经内分泌肿瘤研究和治疗选择的方向。针对肺类癌、不典型类癌基因组测序进一步证实肺类癌、不典型类癌基因改变主要发生在与染色体重塑相关的基因：MEN1, PSIP1 ，ARID1A，与高级别神经内分泌肿瘤相反，RB1和TP53基因改变非常少见。研究提示TC、AC不是高级别肺神经内分泌肿瘤的早期病变，染色体重塑基因的改变是驱动肺类癌的发生的主要因素。研究者在对LCNEC基因分析时发现，LCNEC分为三个亚群：NSCLC-like(55.6%) :RB1+TP53野生型；SCLC-like(40%)：RB1+TP53共突变或缺失，MYCL(17%)，SOX(22%)；carcinoid-like (4%）：突变频率低（1-2%），存在MEN1突变。而多项针对SCLC的基因分析发现，SCLC中TP53和RB1失活突变普遍存在，NOTCH家族和MYC家族基因改变是多项SCLC基因组分析中发现的共同特征。在多数SCLC中ASCL1（无刚毛鳞甲同系物1）异常表达，促进DLL3（notch 配体）表达，DLL3与notch1受体结合，抑制notch信号活化，notch信号靶基因HES1、HEY1的表达下调，对ASCL1抑制剂解除，促进SCLC的发生发展；20%的SCLC存在MYC家族基因改变，MYCL1（9%），MYCN（4%），MYC（6%）；MYC异常表达与SCLC对Aurora激酶抑制剂、CHK1抑制剂、化疗敏感相关，而MYCN，MYCL过表达常和SCLC耐药有关。

由于临床病理特征和分子机制的不同，肺神经内分泌肿瘤的治疗也存在差异。类癌和不典型类癌：对于局限的可手术切除的患者，各临床指南一致推荐手术治疗。但对于术后辅助治疗推荐和晚期不能手术治疗的类癌、不典型类癌治疗推荐并不一致。NCCN指南推荐 Ⅱ-Ⅲ期术后辅助化疗±放疗，而欧洲内分泌肿瘤协作组的指南推荐辅助治疗仅限于不典型类癌淋巴结阳性患者，而北美内分泌肿瘤协作组的指南则认为术后辅助治疗缺少有效的证据支持。对于晚期的类癌和不典型类癌，NCCN NET(2016)一线治疗推荐长效或者缓释奥曲肽(SSA)，其他推荐包括依维莫司（3类）和干扰素alfa-2b（3类）或者化疗（3类）；NCCN SCLC (2016)一线治疗推荐顺铂+VP16（限于AC），其他推荐包括舒尼替尼；欧洲内分泌肿瘤协作组则推荐一线长效或者缓释奥曲肽或者肽受体放射性核素，其他推荐包括依维莫司推荐用于进展性转移不适合SSA治疗的患者，化疗推荐用于AC(Ki67＞15%)其他治疗失败。目前针对肺癌类癌的临床研究有限，RADIANT-4 研究纳入晚期、分化良好、无功能的肺/GI NET，既往接受过生长抑素类似物，IFN，一线化疗治疗的患者，该研究的肺神经内分泌癌亚组分析中与安慰剂相比，依维莫司能够改善晚期分化良好的无功能肺神经内分泌肿瘤患者的PFS(9.2 vs 3.6m)，可能是晚期无功能肺神经内分泌肿瘤患者理想的治疗选择。

大细胞神经内分泌肺癌由于发病率低（占肺癌的3%），开展前瞻性随机对照研究困难，而且5年生存率比较低，目前仍然没有统一的治疗标准。目前推荐I–II期：手术治疗+围手术期治疗；III期:可手术的手术治疗，不能手术的患者给予放化疗；Ⅳ期：给予以化疗为主的系统治疗，NCCN指南推荐参照NSCLC的治疗；2015年ASCO的指南推荐铂类+VP16或者非鳞NSCLC方案，为非正式推荐，证据级别：低。最近一项研究通过分子亚型预测LCNEC化疗疗效，研究回顾性分析了148例大细胞神经内分泌肺癌患者，79例患者通过NGS检测了TP53， RB1, STK11和KEAP1 基因，109例通过IHC检测了RB1和P16的表达，根据基因和蛋白表达情况将患者分为RB1野生型：RB1中位H-score=50，P16的中位H-score=180，91%的患者P16的H-score <50；RB突变型：92%患者RB1H-score=0,P16中位H-score=300。研究进一步发现RB1野生型或者RB1蛋白表达的患者采用NSCLC-GEM/TAX化疗的OS优于SCLC-PE，RB1突变型患者或者RB1蛋白表达缺失的患者采用不同的化疗方案没有差异，根据基因或者蛋白表达为LCNEC制定化疗方案可能是未来的发展趋势。

SCLC主要分为局限期、广泛期和复发SCLC，局限期SCLC同步放疗（1类）放疗在第1、2周期开始，初始治疗有效的患者PCI（1类）; T1-2N0M0SCLC.肺叶切除术+双肺门、纵隔淋巴结清扫术（2A）辅助化疗（2A），pN1,N2辅助放疗（2A）。广泛期患者建议可联合胸部放疗，而一线化疗应答患者的全脑预防照射（PCI）应慎重选择。对于复发耐药的SCLC，一线治疗结束≤6个月拓扑替康（1类）；≥6个月复发的可以初始治疗方案；参加临床研究；目前，小细胞肺癌的治疗领域有包括新的化疗药物、抗体偶联药物、Aurora激酶抑制剂、免疫治疗等多个方向的探索。

肺神经内分泌肿瘤的发病率逐年增加，检测技术的进步使人们逐渐认识到肺神经内分泌肿瘤是异质性的疾病。早期低级别肺神经内分泌肿瘤手术治疗预后较好，依维莫司可能是改善晚期患者预后的希望，而针对TC、AC发生发展中起重要作用的染色体重塑相关基因的靶向治疗仍需探索。LCNEC存在不同的分子亚型，目前LCNEC的治疗没有一致的推荐，根据基因分型选择治疗方案可能是理想的治疗策略。SCLC是肺神经内分泌肿瘤比例最高，研究最多的，ASCL1，NOTCH家族基因，MYC家族基因是SCLC发生发展的重要基因改变，新的化疗药物，靶向药物和免疫治疗正在改变SCLC的临床实践。