程颖教授：肺部神经内分泌肿瘤诊治进展|301培训班

2017年12月1日至3日，解放军总医院肿瘤学继续教育培训班于解放军总医院国际会议中心成功召开。在2日的肺癌专场上，vic008维多利亚院长程颖教授以“肺部神经内分泌肿瘤诊治进展”为题，为我们对肺神经内分泌肿瘤的诊疗策略进行了详细梳理，以下是报告实录。

流行病学和分子生物学

流行病学和分型

程颖教授首先介绍了神经内分泌肿瘤的流行病学数据。在全肿瘤发病率逐年下降的大趋势下，神经内分泌肿瘤的发病率却在逐年上升。其中，肺部神经内分泌肿瘤的发病率上升最快。

过去，我们对神经内分泌肿瘤的认识不足，命名也较为混乱。后来，神经内分泌肿瘤的命名逐渐规范、清晰起来。2015年，WHO将肺部肿瘤的组织学分类重新进行了界定：将小细胞肺癌（SCLC）、大细胞神经内分泌癌（LCNEC）、典型类癌（TC）和不典型类癌（AC）统一归类为神经内分泌肿瘤。

肺部神经内分泌肿瘤的临床、病理特征如下图所示。我们可以看出很多趋势：例如患者的5年生存率随分化程度的下降而下降，并且Ki-67在鉴别诊断中起到十分重要的作用，吸烟率和肿瘤的分化程度有密切相关性等等。

我们一直未停止对肺神经内分泌肿瘤发生、起源的探索。目前，神经内分泌肿瘤也已发现了很多可能发生的机制（如下图）。

4亚型分子特征各异

已有很多肺神经内分泌肿瘤的基因组学相关研究结果公布。一项研究应用88个基因的Panel对140余例肺神经内分泌肿瘤患者进行了测序分析。结果表明，有26个基因在至少3例患者中可见基因改变。4种NEC亚型中存在相似的基因改变，但频率有所不同。Men1蛋白为类癌专有；TP53, RB1和PI3K/AKT/mTOR通路在LCNEC, SCLC中更常见。

另外，随着恶性程度的增高，基因拷贝数在逐渐增加。在这些基因中，我们可能探索出未来的一些治疗方向。

另一项44例TC、AC基因测序分析研究表明，其主要的基因改变为染色体重塑相关基因，如MEN1，PSIP1，ARID1A等，类癌不是高级别肺神经内分泌肿瘤的早期病变。

在LCNEC中也有相关的研究出现，将LCNEC分成三个亚群，详细见下图。

SCLC相关的基因组测序研究最多——我们发现了TP53、RB1、NOTCH家族、MYC家族等基因改变（详情见下图），也开展了很多相关通路的研究。除了欧美、日本的研究之外，我国也开展了很多SCLC患者的分子特征相关工作。

ASCL1在调控NOTCH通路中起到了重要作用，可以促进其配体DLL3表达，进一步抑制Notch通路信号活化，促进SCLC发展。另外，MYC家族的基因在SCLC中也有改变，这些基因与Aurora激酶抑制剂、CHK1抑制剂的疗效、SCLC的耐药等相关。

肺神经内分泌肿瘤的治疗

TC和AC

目前，对于AC和TC早期患者来说，手术是毋庸置疑的治疗方式。但是对于辅助、晚期治疗方案来说，不同指南的推荐并不一致（见下图）。

在CHEST上发表的长效奥曲肽（LAR）联合依维莫司或安慰剂治疗类癌综合征神经内分泌肿瘤的RADIANT-2研究表明，联合依维莫司有明显延长患者无进展生存期（PFS）的趋势（13.63个月 vs 5.59个月），但是无统计学差异，可能是与研究样本量较小相关。

在RADIANT-4研究中，在复治患者中（标准见下图），依维莫司对比安慰剂可以显著延长患者的PFS（9.2个月 vs 3.6个月），确立了依维莫司在类癌中的治疗地位。

另外回顾性分析表明，替莫唑胺治疗复治的类癌患者也有较好的效果，中位PFS可达5.1个月。

另外，在核素标记的长效奥曲肽治疗晚期AC/TC的研究中表明，TTF-1表达阴性和PET阴性的TC/AC患者的PFS时间都较阳性患者明显延长，二者可能是AC/TC的预后因子。

LCNEC

由于LCNEC的发病较低，开展前瞻性研究较为困难，所以NCCN指南中推荐LCNEC的治疗基本参照了非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗策略。

而在ASCO指南中，也对铂类+VP-16的SCLC方案进行了非正式推荐。

目前，也有一些回顾性分析探索LCNEC化疗方案选择的问题。一项入组128例晚期LCNEC的研究表明，采用NSCLC化疗方案可能较SCLC方案或含培美曲塞的方案更好。而一项Meta分析显示，SCLC方案和NSCLC方案治疗LCNEC相差不大。

另外也有回顾性分析探究LCNEC的分子亚型与化疗疗效之间的关系。

结果表明，RB1野生型患者应用吉西他滨+多西他赛的疗效可能较好，而RB1突变型患者二者相差不大，应用培美曲塞可能效果较差。。

未来，在LCNEC的治疗中根据分子分型进行治疗策略选择的探索十分重要。

SCLC

SCLC主要分为局限期、广泛期和复发SCLC，大体治疗策略概述可见下图。广泛期患者建议可联合胸部放疗，而一线化疗应答患者的全脑预防照射（PCI）应慎重选择。

目前，小细胞肺癌的治疗领域有包括新的化疗药物、抗体偶联药物、Aurora激酶抑制剂、免疫治疗等多个方向的探索。

一种新型化疗药物PM01183在进行联合阿霉素治疗复发SCLC患者的临床研究（详情见下图）。

初期结果观测到了不错的总有效率（ORR），可是队列A剂量的毒性很大，现正在用队列B的剂量方案开展Ⅲ期研究。

长效拓扑异构酶抑制剂NKTR-102治疗复发的SCLC患者的Ⅱ期研究结果也已经公布。结果表明，其对敏感性复发患者来说疗效较好。目前正在进行UGT1A1与治疗毒性相关性的研究。

另外，Aurora激酶抑制剂对比安慰剂联合紫杉醇二线治疗SCLC的Ⅱ期研究结果也已公布。结果表明，两组PFS有一定的差异，但是无统计学意义。

而应用MYC基因状态进行亚组分析后，发现C-Myc阳性的患者应用Alisertib的PFS获益更为显著（HR, 0.29; 95%CI, 0.12-0.72; p=0.0006）。但是尚待更大样本量的研究进一步验证。

抗体偶联药物对于SCLC患者更为重要，引起了越来越多专家、学者的关注。其中最热点的研究当属DLL-3抗体偶联药物ROVA-T相关研究。

其相关研究结果表明，在1-3线治疗中，DLL3表达的SCLC患者应用ROVA-T均可以取得很好的疗效。

另一项研究表明，DLL3在SCLC患者中DLL3表达率更高（H score= 300）。DLL3高表达与SCLC预后差明显相关。并且，DLL3表达与吸烟史、TTF-1表达有显著的相关性。

还有人探究了ImmunoPET定时、定量检测SCLC DLL3表达情况的尝试，未来可能帮助筛选接受Rova-T治疗的SCLC患者群。关于Rova-T的很多其他临床研究也在进行中。

免疫治疗方面，CTLA-4、PD-1/PD-L1抑制剂等在SCLC中的研究现状总结可总结为下图。与NSCLC相同，筛选获益人群、探索理想标志物、单药还是联合问题的解答也是SCLC免疫治疗未来需要主攻的方向。

除了这些常见的适应性免疫相关的检查点抑制剂，天然免疫相关的CD47抑制剂也在SCLC中有一定的探索。

小结

最后，程颖教授总结如下，并呼吁大家更加关注肺神经内分泌肿瘤的相关工作。

1.肺神经内分泌肿瘤发病率逐年增加，检测技术的进步使人们逐渐认识其为异质性很强的疾病；

2.早期低级别神经内分泌肿瘤手术后预后较少，依维莫司可能是改善晚期患者预后的希望。TC、AC发展相关的染色体重塑相关基因是未来的探索方向；

3.LCNEC存在NSCLC样、SCLC样、类癌样亚型，目前LCNEC治疗无一致推荐，根据基因分型选择治疗方案可能是理想策略；

4.SCLC在肺神经内分泌肿瘤中发病比例最高。ASCL1、NOTCH1/MYC家族基因是SCLC发展的重要基因改变。新的化疗药物、靶向药物、免疫治疗药物正在改变着SCLC的临床实践。