【喜报】vic008维多利亚助力多项临床研究,成果问鼎肿瘤领域顶级杂志

2017年9月25日由吴一龙教授牵头我院参与的ARCHER1050研究结果在《柳叶刀》（The LANCET Oncology）发表,是第一个头对头比较二代EGFR-TKI达克替尼和一代EGFR-TKI吉非替尼的III期临床研究。这项研究全球共有7个国家,70多个中心参加,纳入452例初治EGFR突变晚期非小细胞肺癌患者,其中有231名患者是中国患者，我中心共入组26例,入组排名第一。ARCHER1050研究的主要终点为独立评估委员会（IRC）评估的意向性人群（ITT）的无进展生存期。研究发现，相比吉非替尼，达克替尼具有疗效优势。中位无进展生存期PFS为14.7个月，而吉非替尼为9.2个月。研究者评审的数据，达克替尼的PFS为16.6个月，而吉非替尼为11个月。在中国患者中，达克替尼的中位无进展生存期PFS为16个月，吉非替尼为9.2个月。疾病进展或死亡风险下降了49.3%。达克替尼有望成为EGFR突变晚期NSCLC一线治疗新的选择。

2017年11月18日国际顶级肿瘤学杂志《新英格兰杂志》在线发表了我院程颖教授团队参与的FLAURA研究,该研究是全球第一个第三代TKI与一代TKI头对头比较一线治疗EGFR敏感突变晚期NSCLC的Ⅲ期临床研究，共纳入来自30个国家的556名既往未接受过任何治疗的局部晚期或转移性EGFR突变阳性的NSCLC患者，其中我院入组29例患者,入组数全国第一。研究的主要终点为PFS,与标准治疗相比，奥希替尼治疗使初治晚期EGFR突变NSCLC患者的PFS达到18.9个月，而对照组只有10.2个月，疾病进展或死亡风险下降54%，即使存在中枢神经系统转移的患者PFS也达15.2个月。基于FLAURA研究结果，授予奥希替尼用于EGFR突变阳性晚期NSCLC患者一线治疗的“突破性疗法”称号，NCCN指南也进行了更新，推荐EGFR突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌的患者一线使用奥希替尼治疗。FLAURA研究正在改变晚期EGFR突变阳性NSCLC患者的治疗模式。

对于EGFR突变非小细胞肺癌，EGFR-TKT在晚期患者治疗中的作用已经无法替代，而能否成为在可手术切除的患者辅助治疗的选择一直存在争议。由我国肺癌界领军人物吴一龙教授牵头，我院参与全国26家医院历时8年完成的大型Ⅲ期随机对照临床研究的ADJUVANT研究，开创了EGFR-TKI辅助治疗非小细胞肺癌的先河，首次证明完全切除的EGFR突变阳性II-IIIA期（伴淋巴结转移N1/N2）肺癌患者，接受术后EGFR-TKI辅助治疗和标准辅助化疗的mDFS分别为28.7个月和18.0个月，TKI辅助治疗能够使疾病复发和死亡风险降低40%（HR=0.60，P=0.005）。该研究结果最近在《柳叶刀》（The LANCET Oncology）在线发表。这一发表标志着对于早期非小细胞肺癌患者，吉非替尼或将成为术后辅助治疗的一个重要选择。

程颖教授指出：随着ARCHER1050、FLAURA及ADJUVANT研究结果的发表，非小细胞肺癌的治疗模式得以不断更新，一、二、三代EGFR-TKI相继问世、获批上市，TKI由后线、二线治疗逐渐扩展到一线治疗、辅助治疗，如何优化EGFR突变NSCLC患者的治疗策略已经成为迫切需要回答的问题。

IPASS、OPTIMAL、CONVINCE等系列研究奠定了第一代TKI EGFR突变晚期非小细胞一线治疗的地位，AURA系列研究确立第三代TKI奥希替尼作为第一代TKI耐药T790M突变非小细胞肺癌标准治疗选择，第二代TKI相较于一代药物研发、问世晚，也不能克服一代TKI耐药，似乎处于尴尬境地。随着一代与二代头对头比较一线治疗EGFR突变晚期非小细胞肺癌的研究LUX-Lung7Ⅱ期研究和ARCHER1050研究结果的相继公布，二代TKI药物在PFS方面更具优势，一代TKI药物一线治疗的地位收到冲击，EGFR突变晚期非小细胞肺癌的治疗格局将发生改变，但在一代、二代之间如何选择除了需要等待最终OS的结果，还要兼顾毒性。

在FLAURA研究中，奥希替尼虽然相比于一代TKI获得了PFS的改善，包括有CNS转移的病人，然而治疗前存在T790M突变的患者是否获益更多，还有何种EGFR突变亚型的患者一线接受三代TKI更具有优势仍需探索。AURA扩展研究中奥希替尼一线治疗EGFR突变NSCLC,共19例病人进行了耐药机制的分析，结果显示:三代TKI一线治疗耐药机制包括与EGFR原位改变：C797S，EGFR扩增；旁路或下游激活：MET扩增，KRAS突变/扩增，PIK3CA突变，MEK1G128V，HER2 exon 20 插入，JAK2 V617F等，这与一代、二代TKI一线治疗耐药机制存在差异，而且对于C797S，KRAS突变/扩增，HER2 exon 20 插入这些改变目前临床缺少有效的靶向治疗选择，三代TKI用于一线治疗是否导致后续治疗选择更加困难尚未可知，目前我们对三代TKI一线治疗的耐药机制知之甚少，期待FLAURA研究耐药机制探索性分析的结果，能够为临床治疗选择提供更多依据。生存获益是针对晚期EGFR突变NSCLC临床研究最有说服力的指标，目前FLAURA研究的OS数据仍然不成熟，另外TKI联合化疗、联合血管靶向治疗的研究也获得了PFS的改善，何种治疗策略在OS胜出才更具优势，期待这些研究的OS结果，为晚期EGFR突变非小细胞肺癌一线决策指点迷津。

从2005年的ISEL研究到2014年的TASTE研究，研究者关于TKI作为可手术NSCLC辅助治疗的选择的探索从未停止，但研究之路却遭遇种种失败，ADJUVANT研究克服既往研究纳入Ⅰ期患者、未排除EGFR突变阴性的患者等设计上的不足，使可切除Ⅱ-ⅢA期（N1/N2） EGFR突变阳性非小细胞肺癌患者TKI辅助治疗获得突破性进展，同时也引发了关于TKI辅助治疗的深入思考，是否EGFR突变不同亚型，存在复合突变可切除EGFR突变阳性非小细胞肺癌接受TKI辅助治疗均优于辅助化疗，哪种类型获益更多，TKI辅助治疗的理想时间是多少，辅助治疗后疾病复发，耐药的机制是否与TKI一线治疗晚期患者耐药的机制一样等，依然是需要研究者破解的密码。

中国研究者正在为改变肺癌的诊疗现状进行不断的探索。近年来，在国际肺癌研究领域中国研究者已经成为领航者，在中国研究者共同的努力下，将为肺癌精准治疗提供更多的数据支持和治疗理念，不断更新非小细胞肺癌治疗模式，造福广大肺癌患者。