程颖教授 | 小细胞肺癌如何优化治疗策略

关于小细胞肺癌（SCLC）的诊治指南，在国际范围内有美国国立综合癌症网络（NCCN）指南、欧洲肿瘤内科学会（ESMO）指南、美国胸科医师学会（ACCP）指南；而在国内，中国临床肿瘤学会（CSCO）肺癌指南中也有专门针对SCLC的诊疗推荐。CSCO肺癌指南在2016年发布，2017年进行了更新，是基于我国地区发展不平衡、基于资源可及性和基于肿瘤治疗价值的指南；指南特点为，将诊疗建议分为了基本策略和可选策略。

局限期SCLC治疗策略

对于局限期SCLC的治疗策略，在放疗方面，局限期SCLC同步放化疗（1类），放疗在第1、2周期开始，初始治疗有效的患者PCI（预防性脑照射）（1类）；而对于手术治疗的推荐，各指南有所差异（下图），这样是否会造成临床应用中的问题？值得我们思索。

回顾性分析局限期SCLC手术治疗的趋势和临床手术治疗模式可以发现，在T1～2N0M0的SCLC中，接受手术治疗的患者仅约1/5，手术以肺叶切除为主，而从2004年-2013年，接受手术治疗的患者渐渐增多。对于这类（I期）患者，今年发表于《外科学年鉴》（Ann Surg）的一项研究，为手术+辅助化疗再添新证。研究提示，淋巴结阴性的SCLC，手术+辅助化疗较同步放化疗能改善预后。这一结果支持目前临床指南推荐cT1～2N0M0的SCLC进行手术+辅助化疗。

此外，对于淋巴结阳性SCLC术后辅助放疗，多伦多大学对2004-2013年国际癌症数据库的分析结果（在2016年的WCLC大会中公布）提示，对于术后淋巴结阳性的SCLC患者，尤其是pN2的患者，接受书后辅助放疗有更长的生存。

2017年，一项发表于Lancet Oncol的研究——CONVERT研究探讨了局部放疗的理想分割方式：每日一次 or 每日两次？研究结果认为，常规放疗不优于超分割放疗；另一方面，超分割放疗依从性更好，总剂量较少，达到脏器限制剂量的风险低，放疗时间更短。

广泛期SCLC治疗策略

对于广泛期SCLC（ED-SCLC）患者，各类指南推荐：系统化疗4～6周期[依托泊苷+顺铂（EP）、依托泊苷+卡铂（EC）、伊立替康+顺铂（IP）、伊立替康+卡铂（IC方案）]，具体如下图所示：

为探索我国ED-SCLC的最佳一线治疗，一项III期研究比较了氨柔比星+顺铂（AP）方案与EP的疗效，结果发现，AP方案与EP方案疗效相当，但AP方案血液学毒性更明显（研究2016年发表于BMC Cancer）。

另一项III期研究比较了洛铂+依托泊苷（EL）方案与EP方案一线治疗ES-SCLC的疗效。结果显示，EL方案与EP方案疗效相当，非血液学毒性发生率显著低于EP方案，除血小板下降外，其他血液学毒性发生率基本一致。根据研究结果，EL方案作为中国这类患者一线治疗的可选方案，也成为了CSCO指南新增的可选策略。

CTONG1402研究通过评估IP方案中CPT-11的剂量限制性毒性（DLT）和最大耐受剂量（MTD），以探索了伊立替康一线化疗的最佳剂量。这项II期研究目前入组22例患者，剂量达到90 mg/m2，尚未达到MTD。

此外，对于ED-SCLC的胸部放射治疗，2015年发表于Lancet的III期研究——CREST研究提示，一线化疗敏感者，如果远处转移灶得到控制，且一般状态较好的患者可行胸部放疗（TRT）；对于化疗后胸部有残留灶的患者，TRT能显著改善OS、PFS，并可降低胸内进展；而在有转移灶的患者中，0～2个转移灶但无肝转移的患者，从TRT中获益更为显著。在CSCO指南中，也将胸部放疗作为广泛期SCLC患者可选策略的2A类推荐。

对于“广泛期SCLC是否应进行PCI”这一问题，EORTC研究提示，在ED-SCLC经化疗后达到CR或PR后，给予PCI后1年有症状脑转移发生率从40%降低至15%；1年OS从13%改善为27%。然而，该研究入组前未行MRI证实是否存在BM、诱导化疗中不包括顺铂、放疗剂量有差异、两组患者治疗进展后接受的治疗不均衡；因此，研究的结果说服力有限。考虑到研究的这些不足，一项日本III期随机对照研究改善设计后，得出的结论为，PCI尽管降低了颅脑转移率，但无生存获益（2017年发布于Lancet Oncol）。因此，对于ED-SCLC是否进行PCI，仍需慎重选择。

复发耐药SCLC治疗策略

对于复发耐药SCLC的治疗，各指南有所差异。这部分患者的治疗，也正是临床探索的焦点。CSCO 2017版肺癌指南推荐的基本策略为：≤6个月拓扑替康（1类）；可选策略包括：① ≤3个月 伊立替康、紫杉醇、多西他赛、吉西他滨、异环磷酰胺（2A）；② 3～6个月伊立替康、多西他赛、吉西他滨、口服依托泊苷、长春瑞滨、异环磷酰胺（2A）；在注释部分增加Checkmate032研究（nivolumab ± ipilimumab）。

新药探索  新化疗药物Lurbinectedin（PM183）联合多柔比星（DOX）治疗复发SCLC的结果显示，这一方案对于复发尤其是敏感性复发的SCLC具有良好的抗肿瘤活性；但联合治疗的血液学毒性仍需关注。

另一个新药etirinotecan pegol（NKTR-102）是聚乙二醇伊立替康共轭物，作为长效拓扑异构酶I抑制剂，可延长肿瘤细胞对于伊立替康活性代谢产物SN38的暴露时间。关于该药一线治疗进展SCLC的结果（公布于2016年的WCLC年会）显示，NKTR-102在敏感复发SCLC中有更强的抗肿瘤活性，然而与耐药SCLC相比并没有转化为生存获益；UGTA1多态性与治疗相关毒性的探索性研究正在进行，目前仍需要更多的信息来指导临床。

小分子多靶点抗血管药物二线治疗SCLC  目前有研究显示，帕唑帕尼二线治疗敏感复发SCLC充满希望；研究也认为，循环肿瘤细胞（CTC）可以作为SCLC治疗影响学应答的可靠替代标记物。

在我国自主研发、针对VEGFR-2的小分子抗血管生成TKI——阿帕替尼的研究中，其在SCLC二线以上治疗中初见疗效，但仍需要III期研究验证；未来值得探索抗血管药物与其他药物的联合，以及获益人群的筛选。

SCLC抗体偶联药物（ADC）研究  ADC是将抗体和细胞毒性药物通过偶联子连接起来，通过特异性抗体靶向肿瘤细胞，通过抗体的内吞、内化——溶酶体降解剂药物释放达到治疗目的。SCLC中的抗体偶联药物包括：① CD56：目前N901-bR研究已终止，IMGN901为I/II期研究；CD59的ADC存在致命性毒性，疗效差强人意，不适合继续开展研究；② DLL3:Rova-T为I/II期研究，目前显示出显著持久的疗效，多项研究陆续开展；③ TOP-2:IMMU-132为I/II期研究，结果初露锋芒，期待继续开展更多研究。

其中，Rova-T治疗复发SCLC的I期研究提示，其不仅是首个治疗SCLC有效的抗体偶联药物，DLL3也可能成为SCLC的第一个预测标记物。未来，Rova-T在SCLC中的研究方向包括：① 标志物引导研究：SCRX001-006研究I/II期（Basket研究）、SCRX001-004研究I期（广泛期SCLC一线治疗）、 SCRX001-002研究II期（三线及三线以上）、TAHOE III期研究（二线治疗广泛期SCLC）；② 不同种族研究：Rova-T在日本复发耐药患者安全性及耐药性研究（NCT03086239）；③ 从后线到一线治疗、维持治疗：SCRX001-004研究I期（广泛期SCLC一线治疗）、MERU研究III期（广泛期SCLC一线治疗后维持）；④ 从单药到联合：SCRX001-004研究I期（广泛期SCLC一线治疗，联合同步或序贯化疗）、NCT03026166研究I/II期（广泛期SCLC二线、二线以上治疗，Rova-T+nivo、Rova-T+nivo+ipilimumab）。

SCLC免疫靶向研究  SCLC中免疫治疗的靶点如下图所示，主要包括针对适应性免疫的 [T细胞抗肿瘤免疫（CTLA-4抑制剂、PD-1/PD-L1抑制剂、CAR、靶向CD56的神经细胞粘着分子）]，以及针对天然免疫的（巨噬细胞：CD47抑制剂；NK细胞：神经节苷脂抗体）。

在免疫治疗中表现最为突出的PD-1/PD-L1抑制剂，在SCLC治疗中开展了诸多尝试。PD-1/PD-L1抑制剂治疗复发SCLC的初步结果主要是Checkmate 032研究（I/II期，nivolumab、nivolumab+ipilimumab）、KEYNOTE028研究（Ib期，pembrolizumab）以及PCD4989g研究（I期，atezolizumab），针对的都是复发耐药SCLC二线及二线以上的治疗；III期研究（CheckMate331等）正在进行中。从现有进展看，免疫靶向治疗已经改变了SCLC的临床实践，已经写入NCCN指南，CSCO 2017版也在注释中进行了补充。

此外，NCT02359019研究评估了pembrolizumab单药用于ED-SCLC维持治疗的疗效，结果显示，pembrolizumab维持治疗为能改善PFS，但对OS有益，部分患者能从pembrolizumab维持治疗中过获益。目前，III期研究CheckMate 451正在进行，希望研究结果能给出一个明确的答案。

PD-1/PD-L1抑制剂作为一线治疗的研究也正在开展，具体情况如下所示：

小结：

SCLC与吸烟密切相关，中国SCLC发病率仍高于发达国家，SCLC驱动基因和发病分子机制仍在探索；

中国研究者在SCLC基础研究和临床研究进行不断的探索，制定了适合中国临床实践的CSCO原发性肺癌诊疗指南；

耐药SCLC的治疗仍是临床面临的难题，新的化疗药物没有明显突破，小分子抗血管治疗及抗体偶联药物可能会在耐药治疗中占据一席之地；免疫靶向治疗也是SCLC研究的热点，在中国开展的研究将为SCLC免疫治疗增加更多的证据。

（注：以上内容由叶译楚根据vic008维多利亚程颖教授在第十五届全国肺癌大会上的发言整理，文中图片来自于程颖教授现场PPT照片）