【CSCO 2017】程颖教授：局部晚期或转移性NSCLC患者TKI耐药机制分析

2017年9月26日~9月30日，第20届全国临床肿瘤学大会暨2017年CSCO学术年会于厦门国际会展中心隆重召开。会议期间，vic008维多利亚程颖教授做了关于一、二代TKI耐药、局部晚期或转移性NSCLC患者T790M突变检测数据分析以及相关研究结果分析的报告，医脉通进行了如下整理，以飨读者！

目前，阿法替尼和一代的三个药物联合治疗使EGFR突变阳性病人的生存期延长，却不可避免的出现了耐药，其中EGFR T790M突变是EGFR TKI主要的耐药机制，约占60%。而三代TKI奥西替尼可将病人的PFS显著延长至10.1个月，成为耐药后T790M突变病人的标准治疗。

一代或二代TKI耐药后EGFR T790M突变检测数据分析

当今，三代奥西替尼生物标志物T790M突变已成为精准医疗的研究热点。以往的研究多来自西方人群小样本研究，下面这项研究是目前国际上拥有最大样本量，并且是中国人群一代或二代TKI耐药后T790M突变的检测数据。它是在奥西替尼上市后，以检测其安全性和疗效为目的而设计的，属于真实世界的研究。

研究的入组标准为经过一代或二代奥西替尼9291治疗、PS评分为0-2分、进展后T790M阳性的局部晚期或转移性非小细胞癌病人，预期入组病人数量是2000~3000人，主要终点是OS，次要终点是PFS和安全性。

2016年9月27号~2017年3月份，大概半年的时间，入组了来自79家研究机构，覆盖全国32个城市的将近2693例有效样本，其中血液标本量为1427例（53%），组织标本量为1266例（47%），81.7%的组织标本为组织活检取样，91.8%的标本肿瘤细胞含量≥10%。在中心实验室，我们运用cobas检测方法对病人的组织和血液进行了检测，并对数据进行了有效、标准的分析。

组织T790M检测结果显示，一代或二代TKI治疗耐药后，62.8%的T790M阳性病人伴EGFR敏感突变，而7.2%的T790M阴性病人未检测到任何EGFR突变；血液T790M检测结果显示，27.5%的T790M阳性病人伴EGFR敏感突变，40.2%的T790M阴性病人未检测到任何EGFR突变，提示血液检测敏感性较低。总体而言，血液学检测到的突变比例约为组织学检测的1/2，血液中未检测到任何突变的比例更高，这可能是由于Cobas血液检测平台敏感性较低导致。

从临床病理特征方面讲，T790M组织检测阳性的病例几乎无差别，但是肿瘤细胞含量≥10%是最好的。T790M血液检测阳性病人的年龄、性别均无比较大的差别。

相关研究数据分析

首先，由吴一龙教授团队开展的研究结果显示，Del19病人通过一代或者二代KTI治疗后，更容易产生T790M突变。浙江杭州开展的一项研究，其结果与我们的结果一致。

其次，王杰教授牵头做的12例TKI进展前后NGS测序比较结果显示，耐药后仍然存在EGFR敏感突变、无T790M突变患者可能的耐药机制包括PTEN，TP53，ATM（DNA损伤、细胞周期调节），CASP8 PIK3R1，ABCC1以及EPHA7等。未来在这方面我们可能还需要做大量的工作。

最后是浙江大学开展的血液标本不同检测平台的对比研究，它分别在不同平台上进行了血液标本检测。结果显示三种检测平台的一致率为78.7%，检测平台的敏感性还是存在问题。

总结

耐药机制研究显示，T790M在组织内的突变率为62.8%，在血液种的突变率为27.5%，因此，我们需要采用更敏感的检测技术。此外，未来的检测平台，包括NGS检测，会为我们探寻T790M以外的耐药机制提供更多的启示。