程颖教授评FLAURA研究：如何用好TKI这一NSCLC治疗有力武器

程颖教授

当地时间9月8日~12日，2017年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会在西班牙首都马德里盛大召开。在今年ESMO年会的主席研讨会专场，公布多项包括肺癌、泌尿系统肿瘤、黑色素瘤等多个领域的最新研究，其中包括对比了奥希替尼（泰瑞沙®）与当前表皮生长因子受体（EGFR）-酪氨酸激酶抑制剂（TKI）标准方案药物的有效性和安全性的FLAURA研究，通过该项研究的阳性结果，为晚期非小细胞肺癌（NSCLC）一线治疗又提供了一项新思路和新选择。

vic008维多利亚程颖教授对FLAURA研究进行了进一步点评，以期让广大读者快速、有效地获取研究内容以及给临床带来的意义。

肺癌诊疗水平不断突飞猛进向前发展，但初心一直未曾改变

无论是在化疗时代还是如今的精准治疗时代，尽可能地延长肿瘤患者生存时间、有效提高患者的生活质量，一直是研究者未曾改变的初心。随着新的靶向药物不断研发，新的治疗策略不断涌现，EGFR突变晚期NSCLC治疗如何合理全程布局、优化治疗选择、取得生存和安全性同时最大获益，实现“鱼与熊掌”兼得的梦想，成为研究者追求的不变初心和行无止境的探索动力。

新型药物突破问世，好药也要合理运用才能发挥最大化作用

第一代EGFR-TKI药物使EGFR突变晚期NSCLC生存时间由8~10个月延长到近3年，然而耐药仍无法避免的发生，成为临床迫切需要解决的问题。

针对常见耐药机制T790M突变的第三代EGFR-TKI药物奥希替尼通过AURA系列研究的可靠数据，证实其克服一代TKI耐药具有显著疗效，在众多第三代TKI脱颖而出，成为TKI耐药存在T790M突变NSCLC二线治疗的新标准。

研究者在关注克服耐药的同时，也在探索延缓耐药发生的策略，包括将二代、三代TKI药物用于一线治疗，在第一代TKI基础上联合化疗的JMIT研究和TKI联合血管靶向治疗的JO25567研究、CTONG1905研究等。

AURA在设计之初就兼顾了克服耐药和延缓耐药两方面的作用。最近，AURAⅠ期研究奥希替尼一线治疗EGFR突变晚期NSCLC的结果于《临床肿瘤学杂志》（JCO）在线发表，结果显示奥希替尼一线治疗的中位PFS可达20.5个月，远远超过了一代药物，尽管仅有60例的样本，人们对奥希替尼一线治疗充满期待。

本次ESMO会议上期盼已久的FLAURA研究公布了结果，这是目前为止样本量最大的奥希替尼一线治疗EGFR突变晚期NSCLC随机对照Ⅲ期研究。不负所望，奥希替尼的PFS达到18.9个月，降低了54%的疾病进展风险，而且奥希替尼与标准治疗的曲线在治疗之初就明显分开，二代TKI达克替尼一线治疗的ARCHER1050 研究两条曲线大约在治疗6个月之后才分开，达克替尼一线治疗的中位PFS为14.7个月；而阿法替尼一线治疗的LUX-Lung 7研究中两条曲线差不多在12个月才开始分开，与阿法替尼11个月的PFS相比，奥希替尼一线治疗更具优势。在安全性方面奥希替尼较阿法替尼、达克替尼更优。

CNS转移在 EGFR阳性NSCLC患者中比较常见，在AURA3研究的CNS转移NSCLC患者的亚组分析中，奥希替尼中枢系统的缓解率达70%，中位CNS PFS为11.7个月，尽管FLAURA研究中CNS转移不是分层因素，存在CNS的患者接受奥希替尼治疗与标准治疗的PFS具有显著差异（15.2个月对9.6个月）。可见，与一代TKI药物相比，奥希替尼对初始治疗存在脑转移的EGFR突变患者可能是更理想的治疗选择。

奥希替尼虽然存在诸多优势，是不是所有EGFR突变的患者一线都应该选择奥希替尼治疗？AURAⅠ期研究中奥希替尼一线治疗探索性分析了患者治疗前T790M突变状态与奥希替尼治疗疗效的相关性，发现7例治疗前存在T790M突变的患者有6例获得PR，是不是治疗前存在T790M突变克隆的患者从奥希替尼治疗中获益更多，还需要探索。既往BELIEF研究发现治疗前存在T790M突变的患者从TKI联合抗血管治疗中获益更明显，对于初始治疗存在T790M突变的患者如何选择也需要相关的研究来回答这一问题。

如一线选择第三代TKI，耐药后如何选择？AURA I期研究探索了奥希替尼一线治疗耐药机制，检测了38例奥希替尼治疗后耐药的血液，其中对19例检测到ctDNA的进行二代基因测序（NGS）分析，发现2例患者出现EGFR C797S突变，如果患者EGFR C797S突变与T790M突变为反式突变，则联合一代TKI仍有效，提示三代TKI耐药患者仍有部分患者可以从一代联合三代治疗中获益，我们也期待FLAURA研究耐药机制的分析给我们更多的临床启示，为EGFR突变NSCLC的进行更好的临床决策提供依据。

二代、三代TKI开始一线治疗探索，TKI联合化疗，联合血管靶向治疗也已开启，但无论是FLAURA研究还是LUX-Lung 7研究、ARCHER1050 研究，OS的结果都还不成熟，TKI联合化疗、TKI联合血管靶向治疗也需要等待Ⅲ期研究进行验证，实现对EGFR突变晚期NSCLC治疗策略合理布局，进行科学全程管理还有很长的路要走。

FLAURA研究结果将使EGFR突变NSCLC的治疗模式再起风云，奥希替尼问鼎一线，EGFR阳性晚期NSCLC的治疗格局将如何演变？三代TKI耐药后如何处理？如果TKI联合治疗Ⅲ期研究也获得阳性结果，一代、三代TKI联合治疗等怎样进行组合，才能使生存最大获益？如何更好地降低毒性？均依然是需要研究者破解的密码。

2017ESMO年会公布FLAURA研究详情—— EGFR突变阳性NSCLC一线治疗策略是否将改变？