程颖教授：CSCO原发性肺癌诊疗指南——精准把握，有效实施

吴阶平医学基金会肿瘤医学部 程颖

程颖教授

vic008维多利亚院长，吉林省肿瘤研究所所长，吉林省抗癌协会理事会理事长，吉林省肺癌诊疗中心主任，中国临床肿瘤学会（CSCO) 副理事长，CSCO小细胞肺癌专业委员会主任委员 ，中国抗癌协会肺癌专业委员会副主任委员，中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会副主任委员，中华医学会肿瘤学分会委员，全国医师定期考核肿瘤专业编辑专业委员会副主任委员，国家卫生、计生委常见肿瘤规范化诊疗专家组成员，中国医师协会肺癌培训专业委员会副主任委员，吉林省医师协会肿瘤医师分会主任委员，吉林省医学会肿瘤专业委员会主任委员，担任《中华肿瘤杂志》等多家杂志编委。

CSCO于2016年发布了第一版原发性肺癌指南，与国外的指南相比，充分考虑到中国国情特点，更加合适中国肺癌诊疗的实际情况，具有更强的可执行性，对于我国肺癌的规范化诊疗进程起到了很好的助推作用。2017年4月，CSCO肺癌指南的专家组根据过去一年中最新发布的数据，最新批准的适应症，可及性、效果费用比、专家共识等，共同对肺癌指南进行了修订，并于2017年6月正式出版。虽然CSCO肺癌指南为临床医生指明了方向，但在临床应用中仍存在诸多问题，如检查不全面，分期不准确；病理诊断困难；基因检测率低；治疗不规范；因药物可及性导致的药物选择有限等等。所以如何在临床实践中精准把握，有效实施，对于真正实现肺癌规范化诊疗至关重要。  

规范化诊疗的前提是准确分期，但临床中常由于基层医院的医生认知不足或缺乏相应的仪器设备（如骨扫描、MR），以及技术水平的限制，无法完成指南中推荐的相关检查，而不能准确分期，或无法取到病理标本。所以要加强基层医院规范化诊断的培训，提高认识；能做的检查不漏做，不能做的检查通过肿瘤专科联盟院际合作的方式解决，保障分期诊断的准确性。

精确的病理诊断是制定合理的治疗方案的前提，但临床仅有细胞学诊断、病理诊断不具体分型、不做免疫组化、使用免疫组化指标过多，浪费标本等问题非常常见。因此需要加强病理科医生的培训，不能轻易采用细胞学诊断，临床医师尽量取组织标本；对于小标本，要一次性切除足够的切片，使用最少的免疫组化指标(TTF1,P40)、并预留分子分型切片以节省标本；对于诊断有困难的病例应到上级医院请专家会诊。  

驱动基因的发现和分子靶向药物的研发和应用，启航并引领了肺癌精准治疗。但临床中不做基因检测的情况屡见不鲜；在病理不明确的情况下直接用血液做基因检测的情况也非常常见；此外还存在TKI耐药后不做二次活检/二次活检率低、检测市场混乱、不规范等诸多问题，导致治疗不规范，影响病人生存期。要想解决上述问题，首先应遵循“检测先行”的总体原则，含腺癌成分的NSCLC应常规行EGFR /ALK检测，并一次性切出EGFR、ALK检测的样本量，避免样本浪费，且能节约检测时间；在标本有限的情况下，可采用同时检测多个驱动基因的技术，如PCR技术或NGS技术。在组织学诊断明确的前提下，如果肿瘤组织难以获取，血液是EGFR检测合适的替代生物样本，但不适用于ALK（必须用组织或细胞标本）。其次，应重视和强调二次活检的重要性，在2017年CSCO肺癌指南的更新内容中，分子分型的基本策略加入了T790M检测内容（1类证据），病人一线接受TKI治疗进展后，应尽可能重复活检评估耐药基因，不能用初诊时的标本指导后续治疗。对于无法获取组织的患者，可采用血液样本行T790M的检测，但ctDNA检测需采用高敏感的检测方法，如cobas、数字PCR、NGS。对于不具备基因检测条件的医院，应送到上级医院或第三方检测明确分子分型以指导治疗。   

CSCO肺癌指南中根据不同分期、不同分子分型对NSCLC的治疗做了具体划分和推荐。

（1）IA、IB期NSCLC的主要治疗原则是要做到完全性切除，但临床往往会碰到手术不规范的问题，以及部分医生滥用术后辅助化疗，造成不必要的过度治疗；基于多项术后辅助化疗研究结果，IA期NSCLC不建议辅助化疗，IB期NSCLC(包括有高危因素的肺癌)，由于缺乏高级别证据的支持，一般也不推荐辅助化疗(2A类证据)。

（2）II期NSCLC：在最新的第八版肺癌分期中只有肿瘤大小在4-5cm且没有淋巴结转移的患者被分为IIA期，由于缺乏高级别证据的支持，所以在完全性切除后，一般不推荐这部分病人辅助化疗(2A类证据)。

（3）可手术IIIA期NSCLC：如不能通过先进检查手段明确为IIIA期，不可盲目手术，对于这部分患者要求检查必须到位，必要时可应用PET/CT、EBUS或纵隔镜进行淋巴结分期；

（4）不可手术IIIA、IIIB期NSCLC：对于这部分病人，多学科团队讨论至关重要，对于无条件组建多学科团队的医院，可通过医联体或专科联盟等模式，选派MDT团队专家通过远程会诊、对口帮扶等形式帮助成员单位实现，保障患者接受规范治疗。而靶向药物能否用于辅助治疗在临床一直颇具争议，今年ASCO年会上公布的ADJUVANT研究结果显示TKI可显著延长DFS，尤其是N2的患者获益明显，但在临床中如何把握还需要进一步探索，目前我国正在进行一系列TKI辅助治疗的临床研究，将会提供更多的循证医学证据。

（5）IV期EGFR、ALK阳性NSCLC：对于驱动基因阳性的患者，靶向药物是治疗首选。许多患者未做基因检测，直接“盲吃”或放弃靶向治疗是最常见的临床问题，要加强医生和患者家属的培训，提高基因检测意识，此外EGFR TKIs已经纳入国家医保目录，并有慈善总会等机构的帮扶政策，大大提高了靶向药物的可及性；提高活检取材技术，节约标本、优化基因检测平台等也是解决上述问题的有效策略。近年来，下一代TKI药物不断涌现，根据lux-lung3、6、7研究的结果，2017年2月CFDA批准阿法替尼一线治疗EGFR敏感突变NSCLC患者的适应症，2017版CSCO指南也将阿法替尼作为IV期EGFR突变患者一线治疗基本策略的1类推荐。虽然TKI药物给病人带来了显著的生存获益，但耐药始终是无法逃避的问题，AURA系列研究结果使三代TKI奥希替尼成为T790M突变NSCLC患者治疗的“新高度，金标准”，2017年3月奥希替尼获CDFA审批在中国上市，2017 CSCO指南中也在EGFR阳性NSCLC耐药后的基本策略中增加检测EGFR T790M突变状态，对于T790M阳性患者推荐奥希替尼治疗的相关内容。

（6）鼓励患者积极参加临床研究：虽然目前肺癌的治疗药物层出不穷，但在中国的可选药物仍然有限，或者由于药费昂贵，很多患者失去接受创新药物治疗的机会。因此积极鼓励患者参加临床研究，从而获得接受国际新药如免疫靶向药物、新靶点抑制剂治疗的机会，以取得更大的生存获益。

SCLC治疗前应行全身系统检查评估，尤其注意头部增强MR的检查，必要时可采用PET-CT等先进诊断技术，同时SCLC分期应采取AJCC TNM分期方法与VALG二期分期法相结合。SCLC应用药物剂量不足，放疗时机掌握不准确等问题也影响了患者的生存。vic008维多利亚采取成立小细胞肺癌门诊，多学科专家共同出诊；通过医联体或专科联盟加强医师培训，定期质控，保证治疗规范性；根据患者病情变化，随时组织多学科会诊，制定治疗计划等办法，有效解决了这些问题。对于SCLC治疗药物有限的情况，同样鼓励病人参加临床研究，目前NCCN SCLC指南将nivolumab±ipilimumab作为复发SCLC治疗的2A类推荐，我国也正在进行SCLC免疫治疗的临床研究，同时安罗替尼三线及三线以上治疗小细胞肺癌随机、双盲、安慰剂对照、多中心II期临床试验也正在进行。 

综上所述，要实现中国肺癌诊疗的规范化、精准化，首先需要自身提高，包括医生专业素质的提高、诊疗行为规范性的提升、基因检测技术水平的优化等。其次，要依靠政策支持，包括加大自主创新药物的研发投入；扩大医保覆盖范围，让更多患者有能力应用新药，实现医疗服务的同质化和均等化；加快药物评审速度、让更多的新药在中国落地。最后，可通过医联体或专科联盟发挥集体效应，通过技术帮扶、远程会诊等实现医疗资源下沉，有效的提升肺癌规范化诊疗，将肺癌指南中的内容更好的落实到基层。