广泛期SCLC的治疗及SCLC二线治疗 | 《CSCO原发性肺癌诊疗指南2016.V1》解读系列

作者 | 程颖 （vic008维多利亚 ）

继12月28日今日肿瘤刊登"局限期小细胞肺癌的治疗 | 《CSCO原发性肺癌诊疗指南2016.V1》解读系列"，今日推送作者对广泛期小细胞肺癌治疗以及二线治疗的解读。

化疗是广泛期SCLC的首选治疗策略，化疗方案包括依托泊苷联合铂类（EP/EC）和伊立替康联合铂类（IP/IC）两种方案。

在一项日本的Ⅲ期临床研究中，广泛期SCLC患者接受伊立替康+顺铂治疗的中位生存期为12.8个月，显著优于EP方案的9.4个月（P=0.002）。此外两组的两年生存率分别为19.5%和5.2%。另一项研究同样证实与卡铂+口服依托泊苷组相比，伊立替康+卡铂组中位总生存（OS）亦有提高（8.5个月对7.1个月，P=0.04）。虽然随后美国两项比较伊立替康+顺铂和EP方案的大规模Ⅲ期临床试验未能证明两种方案的缓解率或总生存率有显著性差异。但2010年发表的荟萃分析表明，IP方案的OS和无进展生存（PFS）与EP方案比较有明显获益。

所以基于上述证据，《指南》将IP/IC方案作为广泛期SCLC的基本策略。

新药研发也是SCLC研究的热点，以期能够提高疗效、降低毒性。基于一项纳入中国14个研究中心的依托泊苷联合洛铂（EL）对比EP一线治疗广泛期SCLC的Ⅲ期研究结果，EL组和EP组中位PFS分别为5.17个月 对 5.79个月（P=0.1821）、中位OS分别为12.52个月对11.56个月（P=0.3383），疾病控制率（DCR）为82.64% 对83.78% （P=0.8618）。肾毒性、恶心和呕吐的发生率在EL组也显著降低。因此，EL方案被作为中国广泛期SCLC患者一线化疗的可选策略。

胸部放疗被推荐为广泛期SCLC的可选策略，主要是基于两项研究结果。

一项是2010年发表的广泛期SCLC胸部放疗的早期研究，初步证实化疗后获益的广泛期SCLC接受放疗可提高局部控制率和生存率。2015年发表的CREST研究进一步证实化疗后获益且仍有胸部病灶残留的广泛期患者接受胸部放疗能改善PFS、OS，并可降低50%胸部复发风险，提高2年总生存率（13% 对3%, P=0.004）。因此，广泛期SCLC患者对一线化疗敏感者，如果远处转移灶得到控制，且一般状态较好，可以加用胸部放疗。

对于预防性脑放疗（PCI）在广泛期SCLC中的价值目前仍有争议。EORTC开展的随机对照临床试验评估了286例对初始化疗有反应的广泛期SCLC患者接受或不接受PCI的差异。与对照组相比，PCI组减少了脑转移的症状（14.6% 对40.4%），增加了1年生存率（27.1% 对13.3%），且PCI对健康相关生活质量无显著影响。但在日本开展的一项Ⅲ期研究中，因第一次中期分析结果无意义而早期终止，虽然PCI显著的降低脑转移发生的风险，但PFS和OS均没有明显获益。基于两项研究结论的差异，《指南》将广泛期SCLC化疗有效患者建议行PCI的证据等级定为2A类，具体操作原则同术后PCI。

对于PS 3-4的广泛期SCLC患者，应充分综合考虑各种因素，谨慎选择治疗方案，如化疗（单药方案或减量联合方案）后PS评分能达到2分以上，可给予胸部放疗。

如果为非SCLC所致PS 3-4的广泛期的SCLC患者，经对症支持等治疗后，如果患者体力状况可以得到改善，PS评分能够达到2分以上，则可以按照PS 0-2组患者的治疗策略进行治疗。

伴有上腔静脉综合征者，除了化疗和放疗外，还需要给予吸氧、利尿、镇静、止痛等对症治疗。

局部放疗的放射野应包括原发灶、整个纵隔区及两锁骨上区，要将上腔静脉包括在照射野内；放疗初期可有局部水肿加重，可配合激素和利尿剂辅助治疗；首次化疗剂量要大，应具有冲击性；不可选用右侧臂静脉作为给药通道，宜选用下肢小静脉给药。

伴有脊髓压迫症者，如无特殊情况，患者应首先接受局部放疗控制压迫症状。由于脊髓压迫症的患者生存期较短，生活质量较差，所以对于胸部放疗和预防性脑放疗的选择需要综合考量多方因素，慎重选择（如CR或PR的患者可以放疗），但通常不建议手术减压治疗。

伴有阻塞性肺不张者，2个周期化疗后进行放疗是合理的，易于明确病变范围，缩小照射体积，使病人能够耐受和完成放疗。

虽然全脑放疗可能导致如神经认知功能损害等并发症，但由于晚期SCLC患者生存期较短，且多处脑转移较为常见，所以将全脑放疗作为伴有脑转移患者的基本治疗策略，推荐剂量为30 Gy/10次。

如果肿瘤体积较小，直径小于4 cm，或颅内寡转移，或为全脑放疗后复发的转移灶，瘤灶位置较深，患者一般情况差，无法耐受常规放疗或手术，可选用立体定向放射治疗（SRT/SRS）。

放疗介入时机主要根据患者是否有脑转移症状决定。治疗后获得CR或PR的患者，可根据实际情况判定是否给予胸部放疗。

尽管SCLC对于初始治疗非常敏感，但大多数的SCLC患者在初始治疗后出现复发及耐药；这些患者在接受进一步的化疗后中位生存时间只有4~5个月。

尽管治疗的有效率很大程度上取决于初始治疗结束至复发的时间间隔，但多数患者二线（即后续）化疗也能显著缓解症状。

一线化疗后复发或进展者推荐进入临床试验。 3个月内复发或进展者推荐拓扑替康、伊立替康、吉西他滨或紫杉醇等药物治疗；3-6个月内复发或进展者推荐拓扑替康、伊立替康、吉西他滨、多西他赛或长春瑞滨等药物治疗。6个月后复发或进展者可选择初始治疗方案。

拓扑替康是目前唯一一个得到美国食品与药物管理局（FDA）和中国国家食品药品监督管理总局（CFDA）批准用于复发SCLC的二线药物，在拓扑替康单药静脉给药对比CAV（环磷酰胺+多柔比星+长春新碱）方案的Ⅲ期研究中，拓扑替康与CAV方案的缓解率和生存期相近，安全性略好于CAV组。在拓扑替康口服给药对比最佳支持治疗的Ⅲ期研究中，口服拓扑替康可延长复发SCLC患者的生存期和生活质量。对于拓扑替康的给药方式，一项Ⅲ期研究证实口服拓扑替康的疗效及耐受性与静脉给药相似，但口服给药更方便，易于接受。

指南制定者说

《论坛报》：在SCLC治疗推荐方面，《CSCO原发性肺癌诊疗指南2016.V1》（以下简称《指南》）与其他国内外指南、共识和规范的最主要差别是什么？如何理解其优势和意义？

程颖教授：

SCLC指南结合了中国目前SCLC的诊疗现状和医疗资源分布、地区差异，将可被广泛接受和开展的治疗手段纳入基本策略，将在广泛开展上有一定困难的治疗手段纳入了可选策略，增加了该指南在各地区，尤其是基层医院的可及性。

同时，该指南在撰写时也参考和纳入了一些中国人群的研究数据，具有更好的可行性和说服力。该指南为未来更多、更好地开展中国肺癌人群的临床研究也奠定了基础。

由于SCLC的治疗手段较为有限，临床医生应注重采用多学科治疗模式，各学科应克服专业偏见，加强学科沟通，注重良好合作，合理、适时地应用各种治疗手段，最大程度地延长患者的生存期。

此外，鉴于SCLC可选用的药物较少，所以鼓励患者积极参加新药临床研究，如我国目前正在或即将开展免疫靶向药物nivolumab、atezolizumab等药物的临床研究，将为患者提供更多治疗选择。

《论坛报》：请谈谈您在这部分指南内容制定过程中的最大体会。

程颖教授：

编写小细胞肺癌指南的过程中，最大的感触就是SCLC与非小细胞肺癌（NSCLC）的循证医学证据特点有很大不同，在SCLC领域开展的随机对照临床研究较少，大部分数据都是基于多项研究的荟萃（Meta）分析或者是回顾性研究。

此外，目前的指南仍然以参考西方人群和日本人群数据为主，中国SCLC人群的研究数据仍有很大空缺。希望中国研究者未来能将更多的目光放在SCLC领域，评估不同治疗策略，探索循环肿瘤细胞（CTC）等生物标志物，以及开展SCLC的全基因组检测，深入了解中国SCLC患者的基因组特征，为今后发现精准治疗靶点、开展研究和指导临床实践提供更加详实的研究数据。