局限期小细胞肺癌的治疗 | 《CSCO原发性肺癌诊疗指南2016.V1》解读系列

作者 | 程颖 （vic008维多利亚 ）

小细胞肺癌（SCLC）具有病情进展迅速、早期转移、易复发耐药的特点，其治疗策略与非小细胞肺癌（NSCLC）截然不同，治疗手段主要以化疗和放疗为主。SCLC中真正能够接受手术的比例大约仅有5%。

准确分期是制定SCLC治疗决策的关键，SCLC的分期方法一直沿袭美国退伍军人肺癌协会（VALG）的二期分期法，由于TNM分期能协助评估预后和指导治疗，所以目前推荐SCLC分期采取VALG二期分期法和TNM分期相结合。

初诊的患者应行包括胸部和上腹部CT（必要时可行增强CT）、全身骨扫描（ECT）、脑增强磁共振成像（MRI）等检查在内的全身系统检查。经济条件允许的患者可行正电子发射体层摄影（PET）/CT检查协助分期。如无法明确是否有纵隔淋巴结转移，可行纵隔镜、超声内镜或其他检查手段以排除潜在的纵隔淋巴结转移。

(本文关注《CSCO原发性肺癌诊疗指南2016.V1》局限期SCLC治疗策略解读。广泛期SCLC治疗策略，请关注12月27日“今日肿瘤”推送)

局限期SCLC按照能否手术大体分为两种情况：T1-2N0局限期SCLC和超过T1-2N0局限期SCLC，以下详细解析其治疗推荐。

手术及术后辅助治疗获益的大部分数据来自于回顾性研究。一项来自于监测、流行病学和最终结果（SEER）数据库有关SCLC肺叶切除的病例的回顾性分析显示,接受肺叶切除的Ⅰ期SCLC患者，其5年生存率高达50.3%，显著高于同期仅接受外照射治疗的Ⅰ期患者（14.9%）。另外一项SEER数据库回顾性研究结果显示，对于N0患者，手术患者的中位总生存（OS）较未手术患者延长了25个月（P＜0.001）。所以《CSCO原发性肺癌诊疗指南2016.V1》（以下简称《指南》）中推荐T1-2N0的局限期患者的基本治疗策略是肺叶切除术+肺门、纵隔淋巴结清扫术。

JCOG9101研究和另一项回顾性研究证实辅助化疗可提高术后SCLC患者的生存期，因此术后患者应接受依托泊苷+铂类的辅助化疗。

在SEER数据库的回顾性分析中，N2患者术后接受辅助放疗生存期可提高6个月（22个月 对16个月），但N1患者术后放疗无获益（22个月 对 35个月），因此推荐术后N2患者接受辅助放疗。在另一项美国国家癌症数据库（NCDB）的回顾性分析中，手术+辅助化疗可使N2患者5年生存率提高10%（P＜0.001），N1患者5年生存率提高5.6%（P=0.22），虽然N1患者术后放疗的生存率没有差异，但因两组样本量不均衡，且N1患者有生存获益的优势。所以《指南》中仍推荐N1患者术后接受辅助放疗。

在一项包括7个临床研究、987例接受完全切除SCLC患者的荟萃（Meta）分析中，研究者比较了接受PCI和未接受PCI的生存情况，发现PCI组有显著的生存获益，且脑转移的发生率也显著降低。另外一项对PCI 99-01, EORTC 22003-08004, RTOG 0212和IFCT 99-01共4个研究的汇总分析显示，完全切除的局限期SCLC接受辅助化疗和胸部放疗后，标准剂量组（25 Gy/10 d、每次2.5 Gy、Qd)和高剂量组（36 Gy/18 d、每次2 Gy、Qd或36 Gy/16d、每次1.5Gy、Bid）的2年总生存率和2年脑转移发生率没有差异，因此明确了25 Gy/10次方案作为PCI的标准治疗剂量。

在对上述4项研究进行3年随访，两组患者在生活质量和神经认知检查中无明显差异，但在交流、记忆、智力、腿部乏力方面均有下降。

基于以上研究结论同时考虑到我国临床实际情况及患者的可接受程度，《指南》将PCI作为术后患者的可选治疗策略。

PCI前医生应与患者及家属充分沟通，根据患者的具体情况权衡利弊后确定。不推荐年龄＞65岁、有严重的合并症、PS＞2、神经认知功能受损的患者行PCI治疗。PCI应在化放疗结束后3周左右时开始，PCI之前应该行脑增强MRI检查，如证实无脑转移，可开始PCI。

化疗是SCLC最主要的治疗方法。

2002年挪威肺癌协作组的一项随机研究证实EP方案治疗局限期SCLC的OS显著优于CEV（环磷酰胺+表柔比星+长春新碱）方案，使依托泊苷联合铂类成为局限期SCLC一线治疗的经典方案。意大利学者开展的荟萃分析比较了SCLC患者采用顺铂为基础和卡铂为基础的方案，两组无论是客观有效率（ORR）、无进展生存（PFS）还是OS都无显著差异，证实顺铂和卡铂方案在SCLC中疗效相似，临床实践中可根据患者的预期毒性、年龄、脏器功能及合并症选择铂类药物。

胸部放疗作为局部控制的有效方法，被推荐为局限期SCLC的基本治疗策略。主要基于两项分别纳入13项研究2140例患者和11项研究1911例患者的大样本Meta分析，结果显示，加用胸部放疗与单纯化疗相比，能将局限期SCLC患者的局部失败率降低25%~30%，将2年生存率增加5%~7%。

JCOG9104研究证实同步放化疗患者比序贯放化疗患者有更长的生存期。加拿大的另一项比较在化疗第2或第6周期开始放疗的Ⅲ期随机临床试验发现，早期放疗可提高局部和全身控制率，获得更长的生存期。因此建议胸部放疗应在化疗的第1~2个周期尽早介入。但如果患者身体状态较差，不能耐受同步治疗，也可行序贯化放疗。局限期SCLC患者胸部放疗总剂量为45 Gy，1.5 Gy 、Bid或总剂量60~70 Gy、1.8~2.0 Gy、Qd。

对于放疗靶区的勾画，我国学者开展的一项前瞻性随机非劣效性对照研究中，根据化疗前肿瘤范围放疗和根据化疗后肿瘤范围放疗比较，局部复发率、孤立性淋巴结失败率和OS均无显著性差异。另一项我国学者开展的回顾性研究也证实，仅照射基于胸部CT的原发肿瘤及其累及的淋巴区域是安全可行的。

因此，原发灶靶区按照化疗后残留肿瘤勾画，对于诱导化疗后完全缓解的淋巴结，也应该照射淋巴结所在的整个节区，而不仅仅是其化疗前体积。对于肿瘤巨大，合并肺功能损害，阻塞性肺不张等特殊临床情况，可考虑2个周期化疗后进行放疗。

对于局限期SCLC的PCI治疗，一项包括所有PCI随机试验的Meta分析中，PCI减少了16%的死亡风险（HR 0.84，95% CI 0.73~0.91，P=0.01），3年生存率从15.3%增加到20.7%。脑转移发生率也减少了54%（HR 0.46，95% CI 0.38~0.57，P＜0.001）。一项关于局限期患者的回顾性研究发现，与没有接受PCI组相比，PCI提高了2、5和10年生存率。

因此《指南》推荐局限期SCLC接受放化疗后如果获得完全缓解（CR）或部分缓解（PR），可行PCI，具体操作原则同术后PCI。

对于PS 3-4的局限期SCLC患者，治疗上大体可以分为以下两种情况。

（1）如果为SCLC所致，应充分综合考虑各种因素，谨慎选择治疗方案，如化疗（单药方案或减量联合方案）。如果治疗后患者PS评分能够达到2分以上，则可考虑给予同步或序贯放疗；如果PS评分仍无法恢复至2分以上，则根据具体情况决定是否采用胸部放疗。

（2）如果为非SCLC所致，经对症支持治疗后，如果体力状况得到改善，PS评分能够达到2分以上，可按照PS 0-2组患者的治疗策略进行治疗。