[金陵肺癌论坛]程颖教授：小细胞肺癌的治疗—我们还能进步吗？

vic008维多利亚   程颖

编者按

近年来，人们在SCLC的治疗领域进行了不断探索，新药研究也一直是SCLC研究领域的重点。在2016年12月9日~11日解放军南京总医院主办的第九届金陵肺癌论坛上，来自vic008维多利亚的程颖教授对SCLC的治疗进展进行了深度盘点，让我们一睹为快！

小细胞肺癌的治疗一直是困扰医生的临床难题，然而研究者探索的脚步从未停歇，40年间小细胞肺的治疗模式逐渐改变。以放化疗为主的综合治疗成为SCLC的标准治疗模式。今年结合最新的研究进展和中国自己的研究结果，CSCO制定了中国第一个SCLC的临床指南，成为SCLC治疗的又一重要事件，更加合适中国SCLC诊疗的实际情况，具有更强的可执行性。

放射治疗有利有弊

临床研究正推动SCLC治疗的进步，SCLC的治疗更加精细化。胸部放疗是指南推荐的局限期SCLC治疗策略(1类证据）,然而胸部放疗理想分割方式仍在探索中。CONVERT研究比较了每日一次与每日两次放疗对PS较好的LS-SCLC患者的疗效和毒性。研究发现两种分割方式的生存获益和毒性相似，但每日两次放疗的治疗完成情况较好。研究认为两种分割方式都可以作为PS评分好的局限期SCLC患者的治疗选择。广泛期SCLC胸部放疗有必要吗？CREST研究比较了完成4-6周期含铂化疗缓解的广泛期SCLC接受或者不接受胸部放疗的局控率和生存获益情况，研究发现胸部放疗可延长患者的PFS、2年生存率同时提高了胸部控制率，研究认为一线化疗敏感者，如果远处转移灶得到控制，且一般状态较好的患者可行胸部放疗。CSCO指南推荐胸部放疗可作为化疗后获得缓解的广泛期SCLC患者可选策略（2A）。

全脑预防性放疗(PCI)虽然能够降低SCLC脑转移的发生和改善生存，但是PCI相关毒性不可忽视，PCI的神经毒性主要由于对室管膜下层和海马区神经前体细胞的损伤和诱导的炎症反应所致。而发生在海马区的脑转移低于5%，海马体保护的精准放疗理论上能够降低神经认知功能损害，目前相关的研究正在进行，我们拭目以待。对于广泛期SCLC，PCI是否有价值呢？日本的一项PCI治疗广泛期SCLC的Ⅲ期研究发现虽然PCI显著的降低脑转移发生的风险，但PFS和OS均没有明显获益，因此CSCO指南将PCI作为广泛期SCLC化疗有效患者可选策略。

传统化疗再接再厉

在广泛期SCLC一线治疗方面研究者也进行了探索。IP方案虽然为广泛期SCLC一线治疗方案，但不同的研究伊立替康采用的剂量并不相同，正在进行的不同剂量IP方案一线治疗ES-SCLC的Ⅱ期研究，通过剂量爬坡实验探索伊立替康的合理剂量。含铂方案在广泛期SCLC广泛期应用，但是顺铂和洛铂的毒性不容忽视，具有自主知识产权的第三代铂类新药洛铂，在随机3期研究中PFS和OS不劣于EP方案，而且肾毒性、胃肠道毒性更低，洛铂联合依托泊苷成为中国广泛期SCLC的一线治疗可选策略（2A类推荐）。

拓扑替康是目前推荐的SCLC的二线治疗方案，然而其有效率不足20%。对复发耐药SCLC的治疗研究者也进行了诸多尝试，但始终没有突破性进展。JCOG0605研究采用顺铂、依托泊苷、伊立替康三药、小剂量、每周用药的节拍化疗方案与拓扑替康单药比较治疗敏感复发SCLC的初步结果获得OS和PFS改善，但是节拍方案3/4血液学毒性发生率更高，并且因毒性减量和延迟治疗的情况更常见，节拍联合化疗方案或许可作为SCLC的二线治疗选择，但安全性需要关注。未来需要深入探索最佳药物组合、合理剂量、应用的频率、持续的期限，以及明确适合进行节拍化疗的人群。

精准治疗初现曙光

抗体偶联药物特异性识别肿瘤细胞的表面抗原，而且可利用自身携带的高效小分子药物毒素杀灭肿瘤靶细胞。SCLC高表达NOTCH配体DLL3，以DLL3为靶点的抗体偶联药物Rova-T治疗复发SCLC的Ⅰ期研究，60例可评价病人的ORR为18%，CBR为68%，中位OS为4.6个月，1年OS为18%，DLL3+≥ 50%的26例患者中，10例（39%）获得缓解，中位OS为5.8个月，1年生存率为32%，89%的患者有临床获益。Rova-T治疗DLL3高表达患者远远高于传统化疗药物的疗效，能否成为复发耐药SCLC的新的治疗选择还需进一步的研究证实。

免疫靶向治疗近年在多种实体瘤治疗中大放异彩，在NSCLC领域， PD-1抑制剂Pembrolizumab单药已经获得FDA批准用于一线治疗并写入NCCN指南。在SCLC中免疫靶向治疗也进行了诸多尝试。CTLA-4抑制剂Ipilimumab是首个用于SCLC研究的免疫靶向药物，但是三期研究发现ipilimumab联合标准化疗并不能够改善ED-SCLC的OS和PFS。这可能与 ipilimumab活化的淋巴结中T淋巴细胞，能否在肿瘤组织发挥作用，发挥多少作用有关，也不除外SCLC中是存在与ipilimumab耐药相关的信号转导异常，例如IFN-γ。另外在ipilimumab联合化疗的2期研究探索性分析中发现治疗前自身抗体高表达的患者可能从中获益，但需要进一步验证。

虽然针对T细胞活化早期的激活阶段的CTLA-4抑制剂在SCLC一线治疗并未获得阳性结果，但是PD-1/PD-L1抑制剂针对外周或肿瘤组织中T细胞活化晚期的效应阶段，联合阻断不同的免疫抑制通路是更有希望的治疗策略之一。CheckMate 032研究评价了Nivolumab联合Ipilimumab治疗既往接受过≥含铂方案1线治疗后进展的SCLC 的 疗效和安全性。研究显示Nivolumab 3 mg/kg + Ipilimumab 1 mg/kg获得7.7个月的OS，联合治疗的生存结果令人鼓舞，并推荐Nivolumab 3 mg/kg + Ipilimumab 1 mg/kg,Q3W的方案进行3期临床研究，而且在NCCN 2017 V1中Nivolumab ± Ipilimumab成为敏感复发SCLC二线治疗的新推荐。PD-1和PD-L1抑制剂一线治疗正在进行中，能够改变广泛期SCLC一线治疗策略值得期待。

结论

临床研究的探索正在悄然改变SCLC的临床实践，结合中国SCLC临床研究和区域不均衡情况制定的CSCO SCLC指南以最新的诊治进展指导中国SCLC的临床实践。 多学科的进步推动SCLC治疗模式的改变，放疗在SCLC的治疗发掘了更广泛的应用范围；节拍化疗的研究，将为SCLC化疗提供更多治疗选择。抗体偶联药物Rova-T让SCLC精准治疗曙光乍现，使研究者对精准治疗有了不同的概念和理解，免疫靶向治疗在SCLC治疗领域大有可为，免疫检查点联合治疗成为SCLC二线治疗新选择，在中国开展一线和二线治疗研究将为我国SCLC患者带来新的希望。而真正实现SCLC治疗的突破需要我们更深入的理解SCLC的分子生物学机制。