中国好声音：驱动基因明确肺癌患者化疗临床研究新进展

我们现在是在2016年CSCO大会的现场，应肿瘤资讯邀请，本次会话将主要探讨驱动基因明确的晚期非小细胞肺癌患者化疗的新进展。我是来自河南省肿瘤医院 的王慧娟医生。今天非常荣幸能够与肿瘤界的大腕——vic008维多利亚的程颖教授、中国医学科学院肿瘤医院的李峻岭教授以及浙江省肿瘤医院的张沂平教授一同探 讨这个话题。首先恭喜程院长，上个月您的关于EGFR突变阳性的晚期NSCLC患者一线吉非替尼联合培美曲塞研究的临床结果发表在JCO杂志，在肿瘤界引 起了非常大的轰动，首先想请您介绍一下JMIT研究的整体情况及对我们未来的实践有什么影响？

程颖教授：JIMT 研究是在东亚人群中进行的一个随机对照的II期研究，2012.2~2013.8总共1年半的时间，从35家中心共入组了195位病人。随机（按2：1） 将病人分为两组，一组采取标准治疗，即对EGFR阳性的病人选用单药吉非替尼，另一组是在应用吉非替尼的基础上联用现在腺癌化疗中毒性最小、疗效最好的培 美曲塞做对照，仅仅1年半的时间就完成了入组，速度非常快。此研究结果在2015年的WCLC上也做了口头报告，应该说是对我们的肯定，令人鼓舞，研究发 现G+P组患者的PFS延长了近5个月。为什么要做这样的研究呢？大家知道，对于EGFR阳性的病人，一线使用TKI当然是首选，但是1年左右就会出现耐 药，那么如何克服耐药就是我们要考虑的问题，特别现在讲要预防耐药。很多时候肿瘤有很大的异质性，在进行基因检测时候可能有不同的丰度，同时还有其他因素 的参与，针对这样的情况，我们主要想看是否能够做到预防耐药，所以说这个研究是一个“锦上添花”的项目，得到了非常好的结果，也在JCO上发文。当时我们 在选择和化疗药物联合时，也考虑到是否有这样的协同，或者说至少能够增效，就选择了培美曲塞。我们在进行研究设计时已经预想了很多问题，比如耐药、二代或 三代TKI面世之后的联合治疗等，或者说无论在野生型还是未知型肺癌患者，化疗药物在临床上仍然有前景，那么在有驱动基因突变的患者也应该可以应用，除可 以做序贯治疗外，这种同步应用的模式在JMIT研究也看到了很好的疗效。化疗有它的未来，也有它的定位，我想在目前国内第三代TKI还未上市的情况下，这 种治疗无疑是给我们像强心剂一样注入了新的活力。

王慧娟教授：谢谢程颖院长，请问李老师和张老师对JMIT研究有何看法？对临床实践有何影响？

李峻岭教授：我 觉得这个研究的影响很深远，颠覆了我们过去对化疗和靶向药物联合增效固有的概念，研究数据非常有其道理。前期临床前研究发现培美曲塞和TKI药物的联合有 增效作用，现在将其运用到临床上也得到了验证，这两个药物的联合是非常有智慧的设计。大家知道培美曲塞是一个安全性非常好的药物，TKI也毒性很低，联合 应用后其不良反应是不会重叠的，而且PFS有非常明显的延长，对患者生活质量不会有影响，因此达到了我们所说的用最简单的治疗最好地延长患者的生存时间、 最大地改善患者的生活质量，对临床指导意义很深远。

张沂平教授：JMIT 研究给临床医生带来很多值得思考以及探索的问题。对于EGFR突变的病人，临床一定使用TKI治疗，其中位PFS不到一年就出现进展，但有的病人可以两三 年再进展，甚至有的病人几个月就进展，这其中也存在很多可能异质性的问题，或者其他共存基因的问题。通过JMIT研究，我们可以更多地思考到底对哪种类型 的EGFR敏感突变病人，除了替代联合培美曲塞可以进行更优化的选择，我觉得对临床非常有指导意义，值得更深的探讨。

王慧娟教授：刚才三位老师的讲解使我们对JMIT研究有了更深入的了解，大家一致认为这个研究是一个非常优秀、有智慧的研究。下面想请问李峻岭教授，首先恭喜您的一项关于“中国ALK阳性病人一线使用培美曲塞化疗疗效的临床研究在Thoracic Cancer上发表，请您介绍一下这个研究的基本情况以及对临床实践有什么影响？

李峻岭教授：这 是一个回顾性的总结，大家知道对于ALK阳性的非小细胞肺癌，目前国内唯一的靶向药物是克唑替尼。在临床研究中，一线使用克唑替尼可以给患者带来 10~14个月的中位PFS，如果出现进展，后续治疗目前在国内除了加入临床科研之外，还没有合适的靶向药物来应用。培美曲塞的临床应用可以说给晚期非鳞 非小细胞肺癌的治疗带来革命性的改变，而且它在前期诱导治疗之后的后续维持治疗也成为了目前非鳞非小细胞肺癌的标准治疗。研究发现，对于ALK阳性的晚期 非小细胞肺癌，多靶点叶酸抑制剂培美曲塞能够带来非常好的疗效的改善。现阶段，无论是野生型还是突变型的晚期非小细胞肺癌患者，化疗依然是治疗的基石。在 前期病理诊断基础上，我们后续会进行分子靶向检测，在分子靶向检测结果出来之前，我们仍然希望患者能够积极地治疗。在总结我们医院一线使用培美曲塞和铂类 联合治疗ALK阳性的晚期非小细胞肺癌病人的生存数据和安全性的评估时，发现培美曲塞联合铂类治疗的患者中位PFS达到了9.5个月，有效率接近35%， 疾病控制率接近85%，取得了比较好的效果。此研究更进一步证实，不管是否存在基因突变，化疗在晚期非小细胞肺癌的治疗中依然有着不可或缺的作用，是一个 非常必要的选择。

王慧娟教授：程老师您对这个研究有什么看法？

程颖教授：李 教授这个研究应该是回顾性的，那时可能我国克唑替尼还未上市，或者说部分病人因为资金的问题可能无法使用，这个研究为对此类病人有很好的启示。在腺癌病人 中，很多有这样或那样的突变，但是有的病人因为经济问题，治疗过程中一定有化疗药物的参与，究竟用哪些药最好，我想李教授的研究给了我们很好的启示，这类 病人可能选择培美曲塞是最好的选择。同时，目前对于ALK阳性的病人也在讲联合治疗，之前我们在会议上讲联合化疗的时候，其实也谈到了ALK相关的研究。 ALK抑制剂的中位PFS是11个月左右，现在有一项关于克唑替尼与培美曲塞联合的研究正在进行，和JMIT研究有相同之处。我们希望能进行此类研究，看 看联合、序贯和单药到底哪个的效果好，这会给临床非常多的启示。

王慧娟教授：关于这样的研究，张老师可能也会有一些自己的看法，下面想请您介绍一下您在cancer medicine上发表的关于ROS1重排阳性的NSCLC患者在培美曲塞为基础的化疗中获益的研究。同时，您的文章中不仅有ROS1的患者，还有ALK阳性的患者，也希望请您就刚才李老师的文章以及您自己的研究情况给我们做个简单的介绍，谈谈它对未来有什么影响？

张沂平教授：现 在进入分子时代，非小细胞肺癌里有很多驱动基因被发现，同时也有相应的靶向药物可以应用。在这个时代，如何为这些病人选择化疗方案也是临床医生关注的问 题。李教授的研究很明确地告诉我们，对一些有驱动基因的病人，化疗方案优选联用培美曲塞与铂类药物，确实在ALK阳性病人中有非常好的PFS，能达到9个 月。目前培美曲塞在非小细胞肺癌的适应证有一线、二线以及维持治疗，治疗模式也与以往有所区别，正因为这样的治疗模式，也给病人带来了更长的PFS。在我 们的研究中，也有部分ALK阳性的病人，应用培美曲塞与铂类的两药联合方案可以看到6.7个月的PFS，但这些病人没有经过维持治疗，仅应用一线治疗 4~6个周期，仍然可以看到很好的PFS。所以对ALK阳性的病人，我觉得培美曲塞联合铂类的方案是比较优选的方案，这也跟它的代谢酶TS酶的水平比较低 表达有关。

王慧娟教授：请张老师为我们介绍一下您的研究。

张沂平教授：ROS1 是非小细胞肺癌里的另一个亚型，这个驱动基因在非小细胞肺癌当中的比例不高，仅1%~2%，但这类病人也有其特殊性。其他的临床研究发现，ROS1阳性的 病人应用克唑替尼能有很好的临床获益，但对化疗的选择还是缺少一些临床数据，因此为了探究特殊驱动基因类型的患者要如何选择化疗方案，我们进行了这个临床 研究。此研究是一个回顾性研究，选取2010.1~2014.12间在我院就诊的临床资料以及随访资料都比较完整的病人共1750例，进行基因的检测。我 们发现ROS1阳性病人34例，占病人总数的1.9%，与国内外的数据相符。对这类病人进行培美曲塞联合铂类的一线治疗方案的研究，同时设置4组，选取 170例病人，4组分别为EGFR突变、ALK阳性、KRAS突变以及这几个驱动基因都是阴性的病人。采用培美曲塞联合铂类的一线治疗疗效进行对比，并对 ROS1阳性以及其他4组进行采用RT-PCR的方法测量TS酶的表达水平的监测进行疗效分析。结果发现在ROS1阳性的病人中，采用培美曲塞含铂的一线 治疗，其PFS要比ROS1阴性的病人延长，疗效更好， 6.8个月vs 5.2个月，p值有显著性差异。这些PFS 6.8个月的病人是没有做培美曲塞维持治疗的病人，就是一线的含铂治疗4~6个周期的病人。对比另外4个对照组，在ALK阳性组PFS也可以达到非常好的 6.7个月，比其他组更好一些。同时对5个组进行TS酶表达水平监测，发现ROS1阳性组病人的TS酶的表达水平最低，ALK阳性组的TS酶表达也比较 低，这两个亚组没有什么区别。其他几组中，TS酶表达相对较高，由此看出，对ROS1阳性的非小细胞肺癌的患者，可在培美曲塞含铂的化疗中得到临床获益， 同时TS酶的表达水平也能指导化疗药物的选择。

王慧娟教授：李老师有何看法呢？

李峻岭教授：首 先恭喜张教授有这么多的病例，其实我对ROS1也是比较感兴趣，也在努力地在积累病例，但还是不超过10例。在ROS1阳性的患者中，我也尝试用培美曲塞 和铂类的联合，曾经有1例患者居然通过化疗就得到很好的完全缓解，后来我把这个患者转给放疗科，他们说已经找不着病灶，因此现在还在随访中。ROS1阳性 患者和ALK阳性患者进行比较，可能是一个比较好的预后的预测因素，因为它仅仅是经过前期的培美曲塞的化疗就可以达到非常好的疗效和控制。当然，ROS1 阳性的患者如果用ALK抑制剂也会效果比较好。但经过前期的化疗如果可以使病人得到比较好的控制，也可以推迟后续靶向药物的运用。因此我觉得这篇文章中， 可以看到张教授非常巧妙地把4个研究放在一起比较，更证实了对于ROS1阳性患者，用培美曲塞化疗确实能够得到比其他类型的肿瘤更好的疗效。我也非常同意 程教授的建议，后续可能还需要再做更多、更细致的研究。

王慧娟教授：非常感谢三位老师对各自发表的文章做了详细的讲解，让我们对这三个研究有了更加深入的认识。在临床实践过程中，我们对驱动基因明确的NSCLC患者的临床治疗会选择化疗吗？会选择什么样的化疗方案呢？

程颖教授：对 于驱动基因明确的病人，各大国际、国内指南肯定是推荐用精准的靶向治疗，但不等于说这样的病人就没有化疗选择，因为肿瘤非常复杂、异质性很强。刚才也谈了 为什么要做联合治疗，比如我们现在正关注的免疫靶向治疗，其实大家也更加注重联合应用，包括和化疗药物的联合。在这种基因突变明确的患者，首选是单药，但 不要忘记化疗仍有其地位，包括在一线的联合用药的探索、耐药后的处理，还包括未来很多时候我们可能在什么时间点来选择不同药物的介入，或者全程管理都非常 重要。我想未来无论是在野生型，或者未知突变型病人中，尤其是毒性比较低的化疗，在相当一段长的时间内，仍可以做一线、二线或者维持治疗选择。

李峻岭教授：对 于驱动基因明确的晚期非小细胞肺癌的治疗，更需要把所有有效的方案提供给患者，我倾向于如果在治疗之前就发现有驱动基因突变，尽量让其选择针对驱动基因的 靶向治疗。现在我们发现像一些EGFR突变的人群，如果一代靶向治疗失败以后，直接改用第三代TKI的效果可能会比化疗更好，但这也需要更多的临床数据支 持。对于晚期非小细胞肺癌中驱动基因阳性的患者，我个人感觉多数情况下不在于药物的先用后用，而在于在整个治疗过程中是否给患者推荐了有效的最佳治疗方 案，也就是患者生存时间的长短取决于其接受的有效方案。对于患者耐药以后的处理可能更需要个体化，像程颖教授的JMIT研究，非常大胆地在一线就采用 TKI和化疗联合，使得患者的PFS得到了非常长的延长，这是很好的例证。临床实践最终会推动指南的改进，最终的结果是使患者生存期延长。

张沂平教授：在 驱动基因明确的肿瘤治疗中，其实更加需要关注全程管理，这些病人除了靶向药物治疗以外，化疗仍然是治疗的基石，不管在二线、进展还是维持等等。如何做好全 程管理，在什么时机选择什么方案是最关键的问题。培美曲塞在腺癌治疗确实有优势， ALK、ROS1、EGFR这些驱动基因突变的患者基本都是以腺癌为主，所以我觉得培美曲塞的疗效以及安全性会更好，我们要做好全程管理。第二，对驱动基 因阳性的病人还需要更进一步分类，包括肿瘤本身异质性以及驱动基因突变丰度的问题，这些都值得我们进一步探讨。将预测靶向药物治疗PFS可能会比较低的患 者筛选出来，看是否能够联合化疗，像程颖教授的临床研究一样，能更细化这些病人的一线治疗是否就化疗介入联合应用，不管靶向治疗联合化疗，还是靶向治疗联 合免疫治疗，我觉得这是今后努力的方向，我们也非常期待结果。

王 慧娟教授：非常感谢三位老师接受采访。大家都认为在驱动基因明确的晚期非小细胞肺癌中，化疗仍然有一席之地。三位老师不约而同地把化疗方案都选择了培美曲 塞，主要也是基于培美曲塞在一线、二线治疗中的良好疗效以及低毒的特性。我们今天大家的结论就是，对于驱动基因明确的晚期非小细胞肺癌病人，化疗具有一席 之地，最重要是要做好全程管理。感谢各位老师接受我们的采访。