[CSCO名师讲演]程颖：化疗联合分子靶向治疗开启晚期NSCLC治疗新模式

    在第十九届全国临床肿瘤学大会暨2016年CSCO学术年会的CSCO-IASLC联合论坛（CSCO-IASLC Joint Symposium）上，vic008维多利亚程颖教授作报告“Should we combine chemotherapy with molecular targeted therapy?”。

　　肿瘤是一个复杂的生态系统。肿瘤存在时空异质性,由肿瘤细胞和肿瘤微环境组成的肿瘤有机体之间相互作用,肿瘤和肿瘤微环境随着肿瘤发生和治疗压力不断进化,不断改变。目前的抗肿瘤治疗既包括针对肿瘤细胞的化疗、分子靶向治疗、内分泌治疗和放疗等，也包括针对肿瘤微环境的抗血管治疗、免疫治疗和细胞因子抑制剂等。将针对肿瘤细胞和肿瘤微环境的治疗策略联合可能是战胜肿瘤更有效的方法。大量的基础研究已经在联合治疗领域进行了探索，在临床实践中药物的联合应用至少要起到相加的作用，最好是协同作用才是理想的治疗策略。

　　化疗是晚期NSCLC治疗的基石，然而有效率仅30%-40%，患者的中位OS为8-10个月，而EGFR突变的发现和TKI的发展改变了NSCLC的临床实践，有效率达70%，生存时间超过2年。如果将化疗和EGFR-TKI药物联合是否能够进一步提高疗效，改善预后？

　　在还没有明确EGFR敏感突变是EGFR-TKI获益人群之前，已经有一些研究对化疗和TKI联合进行了尝试，但是并没有获得PFS和OS改善。随着IPASS研究发表，人们认识到TKI治疗需要选择EGFR突变患者，化疗联合TKI治疗同样需要在选择人群进行。FASTACT-2研究EGFR亚组、JMIT、NEJ005、NEJ009研究中化疗联合TKI获得PFS改善，但都是Ⅱ期和Ⅲ期研究亚组的结果，是否能够获得PFS的改善需III期研究证实，是否能够延长OS也有待进一步证实。与EGFR-TKI相比，ALK-TKI进入临床较时间晚，目前知道单药的疗效，ALK-TKI联合化疗发挥怎样的作用也刚刚进行研究。

　　目前在联合治疗中，化疗联合抗血管治疗是研究最多、最成熟。从2006年的E4599到2015年在亚裔患者中进行的BEYOND研究均证实了化疗联合抗血管治疗的临床获益，并获得指南推荐。此外在二线治疗、维持治疗中抗血管治疗联合化疗也获得PFS和OS 改善，成为晚期NSCLC一种治疗选择。

　　免疫靶向治疗是目前肺癌治疗中最有前景、最受瞩目的领域。化疗联合免疫治疗能否增加疗效也是关注的热点问题。CTLA-4抑制剂联合化疗的II期研究看到了irPFS和PFS的改善，期待III期研究CA184104结果的公布。除了CTLA-4抑制剂外，CheckMate 012 研究探讨了PD-1抑制剂Nivolumab与化疗联合一线治疗NSCLC的疗效和安全性，初步的结果发现Nivolumab联合化疗优于化疗，可能成为晚期NSCLC新的治疗选择。另一种PD-1抑制剂Pembrolizumab联合化疗和PD-L1抑制剂联合化疗的研究也报告了初步结果，联合治疗的ORR在50%-70%，与传统化疗的ORR相比存在优势，期待最终的研究结果。目前PD-1/PD-L1抑制剂联合化疗有多项研究正在进行，涵盖一线、二线治疗、辅助、新辅助治疗，这些研究的可能会改变NSCLC的临床实践。

　　临床研究中已经证实化疗与分子靶向治疗联合是可行的，但是如何让化疗联合分子靶向治疗更好地发挥作用，仍有许多问题要解决。首先要明确化疗联合分子靶向治疗适合的人群。FASTACT-2研究是目前在化疗和EGFR-TKI联合治疗中影响最大、证据最充分的III期研究，比较化疗联合TKI与化疗对非选择NSCLC的疗效。研究发现在EGFR突变亚组联合治疗较化疗PFS延长近10个月，OS延长近11个月，是否EGFR突变NSCLC是适合化疗联合TKI治疗的人群？JMIT是另一项具有重要影响的化疗联合EGFR-TKI的研究，该研究选择EGFR敏感突变的患者，以EGFR-TKI作为对照，规避了铂类联合EGFR-TKI存在拮抗作用的风险，比较了培美曲塞联合吉非替尼的疗效。与EGFR-TKI单药相比，联合治疗组患者的PFS延长近5个月，进一步证实EGFR突变患者是联合治疗获益人群。

　　在抗血管治疗联合化疗的多项3期临床研究中，亚裔或者中国患者获益更多，其中的机制是什么？亚裔或者中国患者EGFR突变比例更高，这部分患者具有较好的预后有关，还是有其他的分子基础，亦或是药代动力学的差异？

　　免疫系统错综复杂，免疫靶向治疗仍没有明确的预测标志物，因此化疗联合免疫靶向治疗同样也无法预测哪些患者从中获益。尽管PD-L1的表达研究的最多，但是与疗效的相关性并不一致，是否能够作为免疫靶向治疗或者免疫靶向治疗联合化疗的标志物还需要统一检测平台，确定理想的cut-off值和选择适合的抗体。CheckMate 012研究对化疗联合免疫靶向治疗的获益人群进行了探索，研究发现EGFR或者KRAS野生型患者联合治疗获益更多，不同组织学类型的亚组分析发现，非鳞NSCLC似乎获益更多，但目前的结果为I期研究亚组数据，样本量有限，需要进一步证实。

　　药物的联合有不同的模式，哪种模式更好也是需要探索的问题。化疗联合EGFR-TKI治疗是同步治疗还是序贯治疗更好？NEJ005研究选择EGFR敏感突变NSCLC头对头比较了吉非替尼联合培美曲塞/卡铂同步治疗与序贯治疗的疗效。研究发现OS同步治疗较序贯治疗延长11.2个月，并具有统计学意义。正在开展的III期研究NEJ009研究是否能够进一步证实，我们拭目以待。化疗与EGFR-TKI在同一个时段应用，同时应用还是间插应用更好呢？JMIT研究和FASTACT-2研究分别采用同步和间插治疗模式，JMIT和FASTACT-2研究EGFR突变亚组患者获得相似的PFS、ORR，FASTACT-2研究EGFR突变亚组患者的OS为31.4m，而JMIT研究的OS仍在随访中。由于两项研究样本量有限，JMIT尚无OS结果，而且一个为II期研究，一个为亚组结果，两种治疗模式孰优孰劣，还需要更多的研究明确。

　　在疾病的不同时期需要根据病情的变化选择不同的治疗模式，联合治疗何时使用更好也是需要回答的问题。对于EGFR突变NSCLC患者，EGFR-TKI治疗耐药不可避免，化疗联合EGFR-TKI是一线治疗预防耐药的发生还是作为二线治疗克服耐药？对于EGFR敏感突变的NSCLC患者，第一代、第二代TKI治疗PFS在1年左右，OS不超过3年，化疗联合EGFR-TKI或者抗血管治疗联合EGFR-TKI的PFS在16个月左右，大约延长4个月。联合治疗的几项研究尚未获得OS结果，是否生存获益仍然不能确定。联合治疗较一、二代TKI单药延长EGFR敏感突变NSCLC的PFS，哪种联合办法更好期待进一步的研究。第三代TKI是针对第一代TKI最常见获得性耐药T790M突变的，第三代TKI一线治疗的I期研究使PFS延长到19.3个月，但尚需III期FLAURA研究进一步证实，第三代TKI与联合治疗相比是否更加优势？在预防耐药中，第三代TKI联合化疗或者抗血管治疗是否能够超越第三代TKI单药？这些都是在未来的临床研究中需要解决的问题。

　　如何克服EGFR-TKI获得性耐药一直是临床研究的热点。IMPRESS研究纳入存在EGFR敏感突变NSCLC经吉非替尼治疗进展的患者，比较化疗联合吉非替尼与标准化疗的疗效，研究发现与化疗相比联合治疗并未改善获得性耐药患者的PFS。这项研究提示我们EGFR-TKI耐药后需要明确耐药机制，根据耐药机制选择针对性的治疗才能克服耐药；而对于目前耐药机制不明的患者，化疗也许是最好的选择。

　　联合治疗为克服肿瘤异质性和肿瘤微环境的复杂性提供了可能，是充满前景的治疗策略。未来肿瘤患者的诊治将是在全面理解患者肿瘤分子生物学信息和肿瘤微环境的基础上，通过计算机模型对这些因素进行整合，并结合现有临床数据、发表的文献资料为患者在疾病的不同时期选择不同治疗方法、药物的组合，确定合理的剂量、组合模式，实现对肿瘤的精准诊断和治疗。