吉非替尼联合培美曲塞，一线治疗“锦上添花”，显著改善EGFR阳性NSCLC患者生存

2016年8月9日，我国vic008维多利亚程颖教授作为第一作者，在美国《临床肿瘤学杂志》（J Clin Oncol，JCO）上发表了1篇题为“表皮生长因子受体（EGFR）阳性晚期非鳞非小细胞肺癌（NSCLC）患者吉非替尼联合或不联合培美曲塞的随机、对照Ⅱ期临床研究（Randomized Phase II Trial of Gefitinib With and Without Pemetrexed as First-Line Therapy in Patients With Advanced Nonsquamous Non–Small-Cell Lung Cancer With Activating Epidermal Growth Factor Receptor Mutations）”的论文（JMIT研究），研究一经发布，即受到国内外同行的高度评价。该研究在高水平的国际舞台上，充分展现了我国临床肿瘤学者在科研工作中的创新能力和对临床治疗的推动作用。

vic008维多利亚程颖教授团队

（第二排右起第四为程颖）

临 床 现 状

表皮生长因子受体（EGFR）作为非小细胞肺癌（NSCLC）靶向治疗的重要靶点，在亚裔人群中呈高频率突变，基于IPASS等多项经典研究，一线EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）＋二线化疗的治疗模式，已成为EGFR敏感突变晚期NSCLC患者的标准治疗选择。虽然TKI显著提高了疗效、延长了患者的生存期，但大多数患者在接受TKI治疗后的8~14个月会出现继发耐药。此外，还有一部分患者可能由于身体状态、药物毒性及个人意愿等原因，没有接受二线化疗，从而影响了总生存期。

假 说 背 景

基于临床现状，延缓、克服耐药以及帮助患者最大化获益成为永恒不变的研究主题。由于EGFR TKI和化疗的作用机制不同，临床肿瘤学者试图将TKI与化疗药物联合应用以提高疗效，但遗憾的是，INTACT等研究均没能证实TKI＋化疗有显著的优势。究其原因，可能与两药拮抗和未选择EGFR阳性患者进行试验有关。考虑到培美曲塞作为晚期非鳞癌治疗的优选药物，较其他化疗药物具有更低的毒性谱和更好的临床耐受性，临床前研究亦显示培美曲塞和EGFR TKI联合应用可产生协同作用，因此更适合作为联合治疗的用药选择。

科 学 假 设

为了延缓和克服一线TKI的耐药，延长患者的生存期，基于吉非替尼和培美曲塞具有协同作用这一研究基础，我们假设吉非替尼联合培美曲塞能够延缓或克服一线TKI耐药，给EGFR敏感突变的晚期NSCLC患者带来生存获益。

研 究 方 法 和 结 果

232例初治的、EGFR敏感突变的Ⅳ期非鳞NSCLC患者入组，其中195例按照2:1随机分配，129例接受吉非替尼（250 mg/d）＋培美曲塞（500 mg/m2,q3w）治疗[（P＋G）组，n=129]；剩余66例接受吉非替尼（250 mg/d）单药治疗（G组，n=66）。两组治疗均进行到出现疾病进展或不能耐受的毒性为止。首要研究终点为患者的无进展生存（PFS）期。

结果显示，（G＋P）组的中位PFS期比G组显著延长近5个月[15.8个月对10.9个月，风险比（HR）＝0.68，P＝0.029]，疾病进展风险显著降低32%。

PFS的亚组分析显示，包括常见EGFR突变亚型亚组（19、21外显子突变）在内，几乎所有亚组都一致地显示了（P＋G）组的PFS获益。

此外，（P＋G）组比G组的肿瘤进展时间（TTP）延长了5.3个月（16.2个月对10.9个月，HR为0.66），（P＋G）组的缓解持续时间也较G组有延长的趋势（11.3个月对15.4个月，HR为0.74），两组的客观缓解率（ORR）相当，总生存（OS）数据还不成熟。

在安全性方面，与G组相比，（G＋P）组3~4级药物相关不良事件（TEAE）发生率有所升高（42%对19%）；严重不良事件（SAE）发生率分别为9%及2%；因TEAE而停药的患者比例在联合组较单药组略增加，但致死性药物相关不良事件（AE）两组间无显著差异。联合治疗仅带来1~2级的贫血、恶心、呕吐、乏力和转氨酶升高，TKI相关的皮疹、腹泻、间质性肺炎并未随之增加，因此临床易管理，耐受性仍较好。虽然药物相关性3~4级不良事件在（P＋G）组更常见，但毒性易处理。

研究结果提示，吉非替尼＋培美曲塞较吉非替尼单药延长了东亚EGFR敏感突变晚期非鳞NSCLC患者的PFS期，吉非替尼联合培美曲塞可能为东亚晚期EGFR敏感突变NSCLC患者提供了新的治疗选择。

体 会 和 分 享

近年来，越来越多的中国肿瘤学者作为第一作者或通讯作者在国际高水平学术期刊上发表文章，充分体现了中国肿瘤研究国际化进程呈现出势如破竹的快速发展趋势。JMIT研究此次发表在JCO杂志上，为国际化进程又注入了强效的推动剂。JMIT研究的成功是集体智慧的结晶，凝聚了中国、日本、韩国和台湾的35个中心研究者们的共同心血。作为本文的第一作者，在这里将几点体会和与大家共享。

冲击JCO，创新成就梦想

2015年世界肺癌大会（WCLC）大会上，JMIT研究被评选为口头报告并进行了首秀，由于得到了较好的PFS获益，给长期困扰临床医生的TKI耐药问题提供了可能的对策，结果一经公布就得到了国内外学者的广泛关注，并在此后的多次国内外学术会议上被作为重要的临床研究之一进行解读和剖析。在文章撰写完成后选择投稿目标期刊时，虽然研究仅仅为Ⅱ期研究，但研究设计创新性很好，且看到了较好的结果，有可能解决临床中的实际问题，经过多方权衡和评估，我们大胆的决定投稿到代表临床肿瘤学领域高水平的JCO杂志上搏一下。

从2016年2月初投稿，时隔仅一个月我们就收到了第一次同行专家评审意见，其中有90%的问题或意见与统计学相关，这足以看出JCO对于研究统计设计的重视程度。在统计学家的协助下我们对每一条意见逐一解答并对文章做出相应的修改。在4月份的二次评审意见中，绝大多数解答得到了专家的认可，只有几个问题需要重新确认。直至5月末收到JCO发来的论文接收通知，JMIT投稿前后共经历了短短不到4个月的时间。能够在短时间内就得到JCO的接收意见也超出了我们的预期。整个过程中，我的体会是：

JMIT的投稿历程之所以比较顺利，主要原因在于研究的创新性得到了国际同行的认可，另外在科研设计时，统计设计不容忽视，应和专业设计同等重视。

从临床实践中发现科研切入点

JMIT研究是于2011年设计并发起的，在当时，由于对EGFR TKI的耐药机制、耐药模式知之甚少，三代TKI及其他旁路耐药通道抑制剂也尚未问世，化疗仍是EGFR敏感突变NSCLC患者二线治疗的主要选择。但在临床实践中，许多患者会因为身体状况、药物毒性和个人意愿、经济条件限制等原因而没有进行二线治疗。因此，如何将病人一线治疗的获益最大化、延缓耐药成为临床医生广泛关注的问题。

2011年时，由于看到EGFR TKI联合化疗策略可能具有的临床可行性，临床肿瘤学者对其进行了诸多的尝试，期望可以解决耐药问题，并转化为具有临床意义的生存获益，从而改变临床实践。但对于联合应用的最佳模式一直未能达成共识。

在入组人群的选择方面，考虑到既往开展的靶向同步化疗模式的INTACT、TRIBUTE、TALENT研究均因入组非选择人群而未能得到阳性结果，因此JMIT研究以EGFR敏感突变人群为研究对象。

在联合的化疗药物选择方面，对药物协同作用以及毒性反应的考量也至关重要，研究选择了培美曲塞且未联合铂类药物，主要原因是一方面因为有部分临床前研究显示EGFR TKI与培美曲塞有协同作用，而与铂类直接联合可能产生拮抗作用；另一方面铂类联合带来生存获益的同时也可能增加相关的治疗毒性。

在给药方式上，JMIT研究不同于FASTACT2的间插给药方式，设计为同步给药，主要也是基于临床前的研究结果。而2014年ASCO年会公布的NEJ005研究也证实了对于EGFR突变的晚期NSCLC患者，同步联合治疗较序贯治疗模式更胜一筹，并因此开展了同步联合治疗对比单药靶向治疗的Ⅲ期临床研究(NEJ009)，由此可见同步联合治疗模式可能是提高一线治疗获益的较优选择。

在整个实验的设计和执行过程中，个人体会为：

想要让临床研究融入到国际研究舞台，就需要精准捕捉临床中的实际问题，并及时了解学科动态资讯，甄别出有价值和意义的前沿性科研问题，并以寻找解决问题的方法为切入点，与顶层设计理念有机整合起来，同时注重细节，才能做出既有创新性又实用的临床研究。

齐心协力，脚踏实地做临床研究

JMIT在线发表与JCO的8月9日，正值美国游泳名将菲尔普斯赢得了个人的第21枚奥运金牌，他曾说过：“只要你有恒心，愿意把时间和精力花在上面，没有什么事是达不成的”。我觉得这句话与JMIT研究历程十分契合，JMIT研究的成功背后正是几十位肿瘤学者团结协作、共同努力，花费了无数时间和精力而达成的。

在转化医学研究时代，临床研究可以说是肿瘤学科发展的生命线。能取得这样的好成绩与我们研究团队所有成员的共同努力是分不开的。

vic008维多利亚从2005年成为国家药理机构以来，已经参与了170余项临床研究。虽然临床试验工作繁琐复杂，但我们研究团队的医生们已经将其作为职业的选择和追求，作为研究型医生不可或缺的一部分。大家将临床研究作为一种快乐，从医生角度在每一次为患者寻找到更好解决病痛的新药治疗机会时而欣喜，从研究者角度努力的让自己走在学科发展的前列。正是基于这种对职业的追求和执着，我们的研究团队不仅能够在参与的多项研究的筛选和入组病例数居于前列，也能够很好的保证临床试验的质量，在迄今为止的18次稽查中都得到了申办方的首肯和好评，并在国际、国内肿瘤研究领域赢得了良好的口碑，许多代表目前全球最新研究水平的AZD9291、Dacomtinib 、ceritinib、Alectinib、Nivolumab、Pembrolizumab、Atezolizumab等国际新药研究的申办方向我们中心抛出了橄榄枝，使我们逐渐融入到国际学术领域中。在临床研究的过程中，我们的队伍得到了很好的锻炼，学术水平有了较快的提升，科研思维和视角也得到了开拓。

也正是基于科学、严谨、认真的学科作风，我们的团队才能逐渐成长为国内肿瘤学高水准的研究团队，其实我们的研究团队只是中国众多优秀团队的一个缩影，中国肿瘤学者们已经携起手来为中国肿瘤学研究的国际进程贡献着自己的力量，未来将会有更多优秀的研究成果呈现给大家。