程颖教授：免疫靶向治疗和抗体偶联药物可能会给SCLC治疗带来真正突破

2016 年7月15日-17日，“2016年CSCO-长白肿瘤高峰论坛”于长春召开。经vic008维多利亚程颖院长的巧妙策划，CSCO-长白肿瘤高峰论坛给与会者呈现了一场丰富的学术盛宴，会议内容涵盖了国内外各领域肿瘤研究的新进展，以及中国专家对许多问题的新思考。程颖教授作报告“CSCO小细胞肺癌及晚期非小细胞肺癌治疗指南解读”。会后，我们有幸采访了在小细胞肺癌（SCLC）研究领域做出重要贡献的程颖教授，请她分享了她对小细胞肺癌治疗现状和未来研究方向的思考。

《肿瘤瞭望》：小细胞肺癌研究面临着进展少、关注少、研究少的困境，一直在步履艰难地缓慢前进着。您对SCLC的治疗现状有何看法，您和您的团队在SCLC研究方面做了哪些工作？

程颖院长：小细胞肺癌的发病与吸烟相关，近些年，国外的SCLC发病控制得较好，国内SCLC发病率近5年却有上升趋势，我国的控烟工作落实得不够。

小细胞肺癌的治疗取得突破很难，目前没有找到真正的驱动基因和治疗靶点，在SCLC的靶点和发病机制等领域的研究仍面临很大挑战。目前，对SCLC现有药物进行良好运用、优化治疗策略和模式、使老药焕发新的生机是最具有现实意义的。目前SCLC的研究热点包括：化疗新药、靶向治疗、免疫治疗、全基因组测序研究等。

在化疗药物研究方面，氨柔比星和洛铂是非常有前景的药物。洛铂是我国的自主知识产权药物。在2014年的ASCO会议上，中国的多中心临床研究--洛铂联合依托泊苷（EL）与顺铂联合依托泊苷（EP）一线治疗广泛期小细胞肺癌的有效性及安全性动态随机、平行对照、多中心Ⅲ期临床研究（HNCA002）被收录。研究结果表明对于广泛期小细胞肺癌患者来说，EL方案的疗效不劣于EP方案，在对治疗的耐受性方面，EL方案优于EP方案。

日本JCOG的临床试验的结果以及两项Meta分析显示伊立替康可改善总生存，所以IP被用于ES-SCLC的一线治疗，但韩国、德国和美国开展的试验却未能证实IP方案明显改善患者的生存，所以IP方案是否可用于ES-SCLC一线治疗仍存争议。重新梳理这些研究我们发现，虽然用药相同，但药物剂量和给药方式却存在很大差异。目前我国CTONG正在开展一项不同剂量IP方案一线治疗ES-SCLC的Ⅱ期研究（CTONG1402）。通过剂量递增（剂量爬坡）试验，探索IP方案中伊立替康的最大耐受剂量，为后续的多中心Ⅲ期临床研究中IP用药剂量提供依据，并初步观察IP方案的安全性和有效性，目前已经剂量爬坡已经到了85mg/m2 ，我们很快会得出研究结果。这项研究用于确证更加优化的治疗策略。

我们也在基础研究方面做了很多工作。2015年ASCO会议上，我们团队的研究首次发现CTLA4在小细胞肺癌患者外周血中的调节性T细胞中高表达，PD-1在CD8中下降，表明了其在免疫调节中的独特机制。治疗后CD4+CD25+CTLA4+水平改变，暗示其在预测治疗效果方面的潜在作用（摘要号8091）。

SCLC的靶向治疗虽然尚无突破，但通过全基因组测序研究阐明SCLC的可能靶点，实现针对驱动基因的SCLC靶向治疗是未来的研究方向。我们即将开展血液组织和CTC的全基因组测序的研究，可能会对未来液态标本的临床应用有所帮助。

百时美施贵宝将开展nivolumab二线治疗复发耐药后实体瘤的研究，该研究会对SCLC治疗产生很大影响。6月13日在线发表于《柳叶刀·肿瘤学》（Lancet Oncol）杂志的一项日本研究显示，对于复发小细胞肺癌患者，顺铂联合依托泊苷、伊立替康较现行标准二线化疗（拓扑替康单药）可显著改善总生存（OS）期，且毒性反应可耐受。我们目前在临床上也应用该方案治疗了一部分患者，10周用药过程中发现患者有较好的缓解，但是需要调整剂量以增加该方案的耐受性。

此外，免疫靶向治疗和抗体偶联药物（ADC）可能会给SCLC治疗带来真正的突破。nivolumab联合ipilimumab治疗晚期或转移实体瘤SCLC取得了较好的疗效。Nivolumab治疗复发SCLC的Ⅲ期研究（checkmate 331）也即将在我国开展。2016年ASCO 报告的抗体偶联药物Rovalpituzumab tesirine治疗复发性或难治性 SCLC 中的抗肿瘤活性和持久有效性，且其毒性可控，也给SCLC的精准治疗带来了新希望。