抗血管生成治疗：中国视角

    ECOG4599研究首次突破NSCLC患者1年的生存期，开启了NSCLC的抗血管治疗研究的浪潮。经过近10年的积累，BEYOND研究再次实现抗血管治疗在中国人群的超越，使中国NSCLC患者的无进展生存期延长了2.7个月，病情进展的风险降低60％，达到并超越的国外同类研究的结果，通过中国国家食品药品监督管理局的批准，用于晚期转移性非鳞非小细胞肺癌一线治疗，为中国NSCLC患者提供了更多的治疗选择扬起了风帆。       ————程颖

    肿瘤是一种复杂的疾病，目前在基础、转化、临床研究中面临诸多困惑、机遇和挑战。肿瘤微环境作为肿瘤生存、发展的“土壤”备受关注。肿瘤细胞与肿瘤微环境相互作用，相互影响，重塑肿瘤微环境，是肿瘤治疗的有效策略。肿瘤血管是肿瘤微环境的重要组成部分，为肿瘤生长和转移提供氧和营养物质，体内的血管生成是涉及众多的调节因子，包括血管生成促进因子和血管生成抑制因子.VEGF是主要的促血管生成因子,肿瘤细胞和周围细胞分泌VEGF等可溶性血管生成因子，促进内皮细胞活化、基底膜降解、内细胞迁移、增殖、形成新的血管。VEGF参与肿瘤血管生成的整个过程。

    贝伐单抗在NSCLC中的抗血管生成治疗之战

    目前的抗血管治疗主要是靶向VEGF信号途径（配体、受体、细胞内下游信号）。贝伐单抗是人源化的VEGF单克隆抗体，结合游离的VEGF-A; Ramucirumab,人源VEGFR-2单克隆抗体，通过与受体结合阻断VEGF信号；Aflibercept，可溶性的VEGFR，结合并中和游离的VEGF；小分子的TKI，直接作用于VEGFR酪氨酸激酶，阻断VEGF信号传递，包括motesanib、索拉非尼、舒尼替尼、pazopanib、Vandetanib、Regorafenib、Cabozantinib、尼达尼布等；此外还包括针对血管生成信号其他途径的药物，如恩度（血管内皮抑素）作用于多种信号通路，强效抑制内皮细胞的增殖及迁移，抑制血管生成；血管破坏剂，针对肿瘤中成熟的血管，诱导肿瘤组织深部血管坍塌, 使其缺氧而坏死。

    在NSCLC中贝伐单抗是研究最为广泛的抗血管治疗药物。ECOG 4599研究中贝伐单抗联合化疗首次打破化疗NSCLC治疗的平台，使OS突破1年，随后AVAiL研究、SAiL研究、AVAPER研究、BEYOND研究等多项临床研究进一步证实了贝伐单抗在晚期非鳞NSCLC中的疗效。2015年ESMO上一项来自德国的贝伐单抗联合化疗常规临床治疗NSCLC的开放性、多中心、前瞻性、非干预性AVAILABLE NIS研究，证实在真实世界中一线使用贝伐单抗联合化疗的疗效与临床研究结果一致。

    贝伐单抗在亚裔和中国患者是否同样获益？

    AVAiL研究的亚裔亚组分析中贝伐单抗7.5mg/kg组、15mg/kg组的中位PFS分别8.2个月和8.5个月，与安慰剂相比分别降低疾病进展风险40%和35%。SAiL研究亚裔亚组患者的中位PFS和OS分别为8.3个月和18.9个月,SAiL研究中国亚组的PFS和OS分别为8.8个月和18.5个月。这些多中心Ⅲ期研究的亚组分析发现亚裔和中国亚组患者从贝伐单抗联合化疗中获益更多。BEYOND研究是一项针对中国晚期或者复发的非鳞NSCLC患者，同样证实贝伐单抗联合化疗明显优于单纯化疗，PFS和OS分别为9.2 vs6.5m,P<0 .001和24.3 vs17.7个月,P=0.0154。可见贝伐单抗联合化疗一线治疗晚期非鳞NSCLC在在亚裔、中国获益更多，，这种获益是源于特定的分子基础、不同人群的药代动力学差异还是存在其他的一些因素？BEYOND研究仅有54.7%的患者进行了EGFR突变状态检测，检测的患者中EGFR突变阳性率仅26.5%，EGFR阳性患者接受贝伐单抗治疗虽然PFS有改善，但OS并未改善，这一结果是与样本有限有关，还是与进展后接受TKI不均衡有关？在这项研究中EGFR野生型患者接受贝伐单抗治疗与对照组相比获得PFS、OS改善，是否一线贝伐单抗联合化疗更适合EGFR野生型患者？

    贝伐单抗在EGFR突变NSCLC患者的一线治疗中发挥了怎样的作用？

    从EGFR敏感突变晚期肺腺癌不同一线治疗的PFS来看，TKI治疗PFS在9.6-13.7个月之间，JMIT研究（TKI联合化疗）的PFS达15.8个月，Trial 1001研究和JO25567研究（TKI联合贝伐单抗）的PFS分别达到14.4个月和16个月。抗血管治疗联合TKI治疗是否优于其他治疗模式，其潜在的机制是什么？VEGF和EGFR是两个平行，下游相互作用的信号通路，EGFR参与肿瘤血管生成，在肿瘤血管内皮细胞也检测到EGFR，TKI能够抑制肿瘤细胞生长，也能够抑制肿瘤细胞合成的bFGF、VEGF、TGF-α等促血管蛋白的合成，从而抑制肿瘤血管生成，同时抑制VEGF信号也能够抑制EGFR的自分泌信号，理论上两者联合至少具有相加作用。JO25567研究A+T治疗使PFS从9.7个月延长到16.0个月，PFS延长了6.3个月，JMIT研究TKI联合化疗使PFS从10.9个月延长到15.8个月，延长了4.9个月，但是两项研究的OS获益如何，仍需等待后续的随访结果。目前EGFR突变患者一线治疗首选TKI，未来进一步提高疗效，联合化疗还是联合BEV仍待探索。

    A+T作为一种治疗模式，是否存在优势人群？

    BELIEF研究纳入EGFR外显子19缺失或L858R突变转移或不可根治性手术或放疗的局部晚期非鳞NSCLC患者，主要终点为联合厄洛替尼和贝伐珠单抗治疗的伴或不伴EGFR T790M突变的PFS。初步的研究结果显示，所有患者的PFS为13.8个月，T790M阳性患者的PFS为16.0个月，T790M阴性患者的PFS为10.5个月，这项研究是否预示A+T更适合治疗前存在T79M突变患者？治疗前存在T790M突变是否存在特殊的基因背景？A+T改善存在T790M突变NSCLC的疗效是否与抑制VEGF和EGFR通路同时启动了对其他通路的作用的有关？回答这些问题仍需更多的相关研究进行探索。

    抗血管治疗联合化疗在晚期NSCLC二线治疗中的地位

    除了贝伐单抗外，2014年两项Ⅲ期随机对照研究LUME-Lung 1（尼达尼布联合多西他赛）和REVEL研究（Ramucirumab单克隆抗体联合多西他赛）证实抗血管治疗联合化疗在晚期NSCLC二线治疗的地位。Ramucirumab联合化疗二线治疗NSCLC鳞癌和非鳞癌均获得OS改善，但是Ramucirumab一线治疗NSCLC在非鳞癌中并未获益。Ramucirumab也在EGFR突变人群进行了探索，然而RAM联合多西他赛不能改善经含铂双药化疗、TKI治疗进展的EGFR突变NSCLC的PFS。Ramucirumab联合TKI一线治疗EGFR突变NSCLC的疗效正在探索。LUME-Lung1研究提示化疗基础上联合Nintedanib多靶点药物治疗是提高肺腺癌二线治疗疗效的有效途径之一，但是Nintedanib对肺鳞癌的有效性需进一步验证，目前正在进行Ⅰ期剂量爬坡研究。

     抗血管生成治疗面临的尴尬与困惑

     抗血管治疗虽然在基础和临床中取得了不断的进展，但也存在诸多困惑，现有的抗血管治疗疗效有限，并不是所有的研究均能改善OS；高血压、蛋白尿、出血风险等治疗相关毒性限制了应用范围和疗效；虽然关于抗血管治疗标志物的研究很多，但结果并不一致，还未找到特别有效的预测性分子标记物；另外耐药也是临床不能回避的问题，只有解决这些困难，才能实现抗血治疗的跨越。

    缺氧和酸中毒的肿瘤微环境导致基因组不稳定、免疫抑制、诱导干细胞表型、发生上皮间质转化等改变，使肿瘤对治疗不敏感，促进肿瘤生长和转移。缓解肿瘤组织缺氧状态对改善肿瘤治疗疗效至关重要。血管正常化是改善肿瘤缺氧的策略之一，但是正常化的时间窗临床难以预测和临床应用。而促血管生成治疗是改善肿瘤缺氧微环境的又一策略，研究发现西仑吉肽、维拉帕米联合吉西他滨治疗肺癌鼠移植瘤模型，较吉西他滨单药抑制肿瘤生长作用更明显，三药联合也增加肿瘤血管生成，对正常组织血管影响较小。促血管生成治疗保持了血管的完整性和功能，改善肿瘤缺氧微环境，可能是理想的靶点，但其他促血管生成因子是否也可以成为治疗靶点仍然不清楚。抗血管治疗和血管破坏治疗通过血管再生或者改变肿瘤行为导致肿瘤复发，促血管治疗是否也会改变肿瘤生物行为导致肿瘤复发，西仑吉肽促血管和抗血管生成作用呈浓度依赖，临床中如何控制等问题仍有待通过基础和临床研究回答这些面临的问题。

    抗血管生成治疗，未来路在何方？

    免疫微环境是肿瘤微环境中另一重要组成部分，肿瘤微环境中肿瘤血管与各种免疫细胞相互作用，血管正常化能够重塑肿瘤微环境，从免疫抑制状态向免疫促进状态转换，因此抗肿瘤血管治疗与抗肿瘤免疫治疗联合将成为抗瘤治疗新方向。此外各种细胞因子、炎症因子和外泌体都参与肿瘤血管生成，也可能是针对肿瘤血管治疗的潜在靶点。

    靶向肿瘤血管的治疗是克服肿瘤不可或缺的部分，目前针对VEGF的抗血管治疗已经改变了NSCLC的临床实践。对EGFR敏感突变NSCLC，TKI+抗VEGF能否更上一层楼，结果令人期待。

    抗血管治疗获得疗效的同时也陷入困境，寻找真正获益人群才能实现突破。从饿死肿瘤到改善肿瘤缺氧状态，靶向肿瘤血管的治疗策略已发生改变，涉及众多的因素和机制，多种手段的联合是未来治疗的发展方向。