程颖：小细胞肺癌，如何更精准？

    随着肿瘤分子诊断技术的发展，肿瘤驱动基因的不断发现以及靶向药物研发的进行，肿瘤治疗进入精准时代，推动了癌症诊疗方式的变革。在非小细胞肺癌中EGFR驱动突变的发现和TKI药物的应用成了肿瘤精准治疗的典范。然而小细胞肺癌(SCLC)目前以化放疗为主要治疗手段，驱动突变和靶向治疗正在探索之中，深入的基础和临床研究正描绘小细胞肺癌精准治疗的美好前景。

    二代测序技术的发展，推动了肿瘤基因谱的研究，成为肿瘤精准治疗的入口。SCLC基因谱的研究多是在有限的肿瘤标本中进行外显子测序，只能揭示少部分频发突变的基因，而SCLC存在复杂的基因重排，外显子测序很难检测，因此通过全基因组测序可能有助于SCLC发病机制的研究。近期德国科隆大学Roman K. Thomas及其团队在Nature杂志上发表了目前样本量最大的SCLC全基因组测序结果，研究进一步证实了TP53和RB1基因失活在SCLC普遍存在，发现有13%的SCLC存在TP73突变或者基因重排，TP73重排产生致癌基因TP73Dex2/3，对TP53产生显性负作用，针对TP73Dex2/3的治疗可能是SCLC有希望的靶点；另外研究也发现25%的SCLC存在NOTCH家族基因改变，NOTCH可能作为抑癌基因参与SCLC的神经内分泌分化，这些新发现的基因改变可能成为SCLC精准治疗的突破口。既往SCLC基因分析多是针对手术切除标本或者尸检标本，由于SCLC能够进行手术治疗的患者有限，今年ASCO报道了通过活检标本或细针穿刺小标本进行SCLC基因分析的可行性，研究对50例SCLC的标本进行基因分析，其中58%的标本为活检标本或细针穿刺标本，研究比较了敏感和耐性SCLC，局限期与广泛期研SCLC，不同吸烟史SCLC基因特点，发现治疗敏感的SCLC倾向发生基因扩增、缺失、突变等多种改变，耐药的SCLC缺失更常见，与局限期相比广泛期的SCLC突变率更低，中度吸烟和重度吸烟的SCLC有更多的基因改变，可见应用临床可获得的小标本进行SCLC基因分析是可行的，在更广泛的SCLC患者中基因谱研究，经更有利于对疾病的理解。

    既然肿瘤抑制因子Rb和P53功能的缺失是导致SCLC发生的必要因素，靶向TP53和RB1的策略是否可行？在肿瘤中TP53和RB1基因改变的类型众多，TP53和RB1基因失活可能使肿瘤获得了一些新的功能，但对这些功能依然不了解，针对TP53和RB1的治疗仍然困难重重。

    尽管SCLC精准治疗的探索面临诸多挑战，但为实现SCLC的精准治疗，研究者针对基因分析中发现的潜在的靶点进行了不断尝试，包括靶向PI3K/AKT/mTOR信号通路、Notch信号通路、Aurora激酶、FGF/FGFR信号途径、MGMT基因、PARP、免疫靶向等几个方面。

    免疫靶向治疗是今年SCLC治疗最热门的领域，CheckMate032研究和KEYNOTE-028研究分别针对PD-L1非选择SCLC和PD-L1+SCLC患者，分别采用抗PD-1抗体Nivolumab联合抗CTLA-4抗体Ipilimumab治疗和抗PD-1抗体单药（Pembrolizumab）治疗的策略，研究发现无论是在PD-L1选择人群还是非选择人群，两种治疗策略均具有良好的抗肿瘤活性。基因分析发现小细胞肺癌具有较高的基因突变负荷，可能与SCLC能够从免疫靶向治疗中获益有关。

    如何筛选适合免疫靶向治疗的人群一直研究中关注的焦点，PD-L1被认为是最有潜力的生物标志物，但相关研究有限，结果也并不一致。肿瘤免疫应答是动态的过程，涉及多种免疫检查点分子和受体的复杂的调节过程，动态监测对于临床治疗或许有重要的指导意义。针对SCLC外周血CTLA4, PD-1 ,PD-L1的分布和临床意义，SCLC外周血髓样抑制细胞的预后、预测价值的研究可能成为SCLC免疫靶向治疗新的标志物。

    外显子测序、全基因组测序已经发现SCLC精准治疗的一些潜在靶点，针对这些靶点的药物正在临床研究中进行不断的摸索，目前靶向Aurora激酶、MGMT基因和免疫检查点的治疗已经成为研究的热点，深入理解SCLC的发病机制，寻找真正的驱动突变，才能开启SCLC精准治疗之门，小细胞肺癌的精准治疗任重而道远。