【ASCO 2015】独家：程颖教授点评肺癌免疫治疗研究

    多项研究显示，checkpiont为靶点的免疫治疗在实体瘤治疗领域有巨大的潜力，引发了免疫靶向药物的研究热潮，尤其是对于目前治疗药物较为有限的小细胞肺癌（SCLC）和肺鳞癌来说，人们也寄希望于免疫靶向药物能有所突破。

    Pembrolizumab（MK-3475）是美国食品与药物管理局（FDA）批准的首个PD-1单抗，通过阻断PD-1与其配体PD-L1结合而促进肿瘤抗原特异性T细胞的增殖，增强免疫，从而杀伤肿瘤细胞，目前被用于治疗不可切除或转移性黑色素瘤。KEYNOTE-028研究（摘要号：7502）报告了Pembrolizumab治疗复发广泛期（ES）-SCLC的初步结果，虽然在数据分析时有5例患者还不能评价疗效，但在已评价疗效的患者中有4例（25%）获得部分缓解（PR），1例（7%）疾病稳定（SD），疾病控制率（DCR）达到了31%，且未发生严重毒副作用。这项ⅠB期研究最大亮点是前瞻性地检测了所有患者肿瘤组织PD-L1的表达，选择相对优势人群作为研究对象。研究中也观察到了免疫靶向药物较为强劲的持久缓解期，在所有获得缓解的患者中，治疗16周时仍持续缓解。该研究也为免疫靶向药物治疗SCLC提供了新证，进一步研究结果也值得拭目以待。

    随着NSCLC逐步进入个体化靶向治疗时代，肺腺癌靶向治疗风头正劲，相比之下肺鳞癌明显滞后，但免疫靶向药物的出现有扭转肺鳞癌不利局面的趋势。Nivolumab作为第二个被FDA批准的PD-1单克隆抗体，在早期研究中对肺鳞癌患者的有效率略优于肺腺癌患者，CheckMate 063研究也初步证实了单药nivolumab治疗晚期难治肺鳞癌的临床疗效和安全性。在二线治疗晚期肺鳞癌的Ⅲ期研究--CheckMate 017（摘要号8009）中，nivolumab可谓完胜多西他赛，总生存（OS）、无进展生存（PFS）和客观缓解率（ORR）均明显优于多西他赛，在3～4级不良反应发生率的“较量”中，nivolumab也以7%对55%的绝对优势胜出，这一研究也因为达到了预期目标而提前中止。基于此研究，今年3月份FDA批准nivolumab可用于接受以铂类为基础的化疗后出现进展的晚期肺鳞癌患者，2015年美国国立综合癌症网络（NCCN）治疗指南中也作出了推荐，成为肺鳞癌患者治疗的新选择，这也是近年来肺鳞癌治疗领域难得的突破。可以说，免疫疗法正在逐渐改变肺癌的治疗模式。

    虽然两项研究均显示免疫靶向治疗在SCLC和肺鳞癌的治疗中获得了令人兴奋的结果，仍还有许多问题值得探索。首先，目前缺乏预测和预后生物标志物来筛选优势人群，虽然PD-L1被认为是最有潜力的生物标志物，但CheckMate 017研究发现肿瘤中PD-L1的表达并不是疗效的预后或预测因素。免疫调控是非常复杂的网络，抑制其中一条免疫抑制通路可能会导致其他免疫抑制通路的激活，因此，其他的免疫通路分子能否作为免疫靶向治疗的预测标志物仍需研究。其次，目前对于checkpoint分子的检测仍无统一标准，未来需要确立标准检测方法、判读标准以及切点（cutoff）值等。再者，免疫靶向药物对机体产生潜在的、获益的免疫应答是动态过程，对外周血中checkpoint分子表达情况实现动态监测对于临床治疗或许有重要的指导意义。我们在今年的ASCO年会上也首次报告了SCLC患者外周血中CTLA4、PD-1和PD-L1的分布与临床意义，并发现化疗前后CD4+ CD25+CTLA4+细胞的比例发生了改变，提示其在预测疗效中有潜在价值，虽然还需要扩大病例、验证检测方法的可重复性，明确其临床价值和可行性，但也为以后的临床研究提供了参考。

    最后，对于肺癌患者，checkpoint抑制剂能否用于一线治疗？一线治疗时给药时机如何选择？能否与化疗药物或靶向药物联合应用？联合用药后毒性能否耐受？不同复发类型的患者接受免疫靶向治疗是否有差异等问题仍不明朗。所以，未来探索免疫靶向治疗的预测标志物从而筛选获益人群、开展更多联合治疗模式的临床研究对于肺癌的治疗具有重要意义。

    相关摘要原文如下

    摘要7502

    Pembrolizumab （MK-3475）治疗广泛期小细胞肺癌（SCLC）：来自于KEYNOTE-028的初步安全性和有效性结果

基于铂类化疗后仍进展的SCLC患者治疗选项有限。Pembrolizumab是一种设计用于阻断PD-1与其配体PD-L1和PD-L2相互作用的抗PD-1单克隆抗体，并在多种晚期恶性肿瘤中显示出抗肿瘤活性，其中包括非小细胞肺癌。我们在PD-L1+SCLC患者中评估了Pembrolizumab的安全性和有效性。

    KEYNOTE-028（ClinicalTrials.gov NCT02054806）是一项正在进行的Pembrolizumab治疗PD-L1+晚期实体瘤的多人群Ib期研究。SCLC队列的关键性适宜标准包括：证实、可测定疾病；PD-L1表达≥1%的肿瘤巢细胞或在中心实验室中经IHC评估为间质PD-L1+带；标准治疗失败；并且无自身免疫性疾病或间质性肺病。每两周一次给予Pembrolizumab10mg/kg直至2年，或直至出现确定性进展或不可接受的毒性反应。主要终点为安全性、耐受性和应答；由研究者在前6个月每8周其后每12周利用RECISTv1.1评估一次。

    结果为，在筛查的135例SCLC患者中，37例（27%）伴有PD-L1+肿瘤。17例患者从2014年3月至2015年1月之间纳入（男性59%，中位年龄62岁，ECOG PS 1为59%）。1例患者被错误纳入并且未接受Pembrolizumab治疗。所有16例患者既往均接受铂类和依托泊苷治疗。9例（53%）患者出现药物相关性AE（DRAE）；仅1例患者出现≥3级DRAE。未出现由于DRAE所致的治疗相关性死亡或治疗中断。16例可评估患者中有4例（25%）出现部分应答。1例（7%）患者疾病稳定，使疾病控制率达到31%。6例（37%）患者以疾病进展作为其最佳应答，5例患者在分析时未接受评估。应答为持续性，治疗16周一上的所有应答者均表现为应答继续。该研究提示，在既往基于铂类治疗后仍进展的PD-L1+SCLC患者中，Pembrolizumab通常耐受性良好，并显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性。KEYNOTE-028的SCLC人群仍在纳入之中。临床试验信息：NCT02054806

摘要8009

PD-1抗体nivolumab（与多西他赛比较）治疗既往接受过治疗的晚期或转移性NSCLC鳞癌患者的Ⅲ期研究——CheckMate 017

作者： David R. Spigel,Sarah Cannon Research Institute/Tennessee Oncology, PLLC, Nashville,TN

基于铂类的双药治疗失败的晚期NSCLC鳞癌患者，治疗选择有限。该研究为一项随机化、开放标签的全球Ⅲ期试验。该研究共纳入272例治疗既往接受过治疗的晚期或转移性NSCLC鳞癌患者，这些患者被随机分配接受nivolumab 3mg/kg（Q2W，N=135）或多西他赛（D）75 mg/kg（Q3W，N=137）直至疾病进展，出现毒性或其他原因予以停药。结果为，不依赖于PD-L1的表达水平，与D相比，nivolumab治疗的OS更优（nivolumab对D：HR  0.59，P=0.00025），并且在在改善PFS方面也更好（HR0.62P=0.0004）。Nivolumab和D的客观有效率（ORR）分别为20%和9%。Nivolumab可降低OS  HR风险。安全性方面，Nivolumab的3/4级AE发生率也更低（nivolumab对D：7%对55%），并且无相关死亡事件（nivolumab对D:0对3）。临床试验信息：NCT01642004