【CSCO 2016】程颖教授谈免疫治疗在NSCLC中的机遇与挑战

免疫治疗已成为晚期NSCLC二线治疗新选择

NSCLC的免疫治疗始于2012年。CheckMate 017研究发现，程序性死亡分子-1（PD-1）抑制剂nivolumab较多西他赛，可延长经治晚期肺鳞癌患者总生存（OS）期（9.2个月对6.0个月，P＜0.001）。2015年3月，美国食品与药物管理局（FDA）批准nivolumab作为二线药物治疗肺鳞癌，此举为正处于尴尬境地、治疗进展缓慢的肺鳞癌注入了一针“强心剂”。

随后，Checkmate 057研究比较了nivolumab与多西他赛二线治疗晚期非鳞NSCLC的疗效，结果发现，nivolumab单药治疗同样可以改善晚期非鳞NSCLC的OS期（12.2个月对9.4个月，P= 0.002）。基于此研究，nivolumab的适应证扩展到非鳞NSCLC。

同时，另一种PD-1抑制剂pembrolizumab经KEYNOTE 001研究和KEYNOTE 010研究证实适用于其他药物治疗后疾病进展、肿瘤表达程序性死亡受体-1（PD-L1 ）蛋白的晚期NSCLC（包括鳞癌和非鳞癌），并获批用于治疗，而22C3 pharmDx亦同时获批用于检测NSCLC患者的PD-L1表达。

今年9月1日，PD-L1单抗atezolizumab在与多西他赛的疗效比较中显示，对于铂类药物化疗后疾病进展的局部晚期或转移性NSCLC患者，atezolizumab可使患者的OS期显著延长，为免疫疗法二线治疗NSCLC再添新证。

免疫治疗作为NSCLC一线治疗的探索

免疫疗法单药一线治疗NSCLC，结果喜忧参半

靶向治疗使驱动基因突变阳性的晚期NSCLC获得无进展生存（PFS）和OS改善，但对于无明确驱动基因突变的NSCLC,一线含铂双药化疗的有效率仅为30%~40%，病情多在4~6个月后进展，中位生存期仅1年左右。对于这部分患者，免疫药物可否作为一线治疗“大展身手”？

PD-L1抑制剂MEDI4736单药一线治疗晚期NSCLC的Ⅰ期剂量爬坡试验发现，对于PD-L1高表达的NSCLC患者，MEDI4736一线治疗客观缓解率（ORR）达29%；而即使是PD-L1低表达的患者，ORR也可达11%，且毒性易管理，免疫药物一线治疗NSCLC的可能初现端倪。2016年6月16日，KEYNOTE 024证实，与标准化疗相比，pembrolizumab单药一线治疗晚期NSCLC可获得PFS和OS改善，增了加免疫药物一线治疗NSCLC的希望。

然而，免疫治疗并非屡战屡胜，nivolumab单药对比化疗一线治疗NSCLC的Ⅲ期临床研究CheckMate 026，近日因未能达到改善PFS的主要终点宣告失败。究其原因，可能与研究并未精确筛选入组患者相关。

综上所述，PD-1、PD-L1抑制剂单药一线治疗无明确驱动基因突变的晚期NSCLC，能否冲击标准化疗的一线地位，仍需要继续探索。

免疫疗法联合化疗，或为临床一线治疗新选择

PD-1、PD-L1抑制剂联合化疗一线治疗晚期NSCLC是否优于标准化疗？KEYNOTE 21研究Ⅱ期结果显示，免疫治疗与标准化疗联合进一步提高了疗效，在PFS和ORR上甚至可以与靶向治疗媲美，但尚需Ⅲ期研究证实。

KEYNOTE 189和KEYNOTE 407是两项正在进行的Ⅲ期研究，分别评价pembrolizumab联合培美曲塞/铂类一线治疗肺腺癌及pembrolizumab联合紫杉醇/铂类一线治疗肺鳞癌的疗效。这两项研究的最终结果，将为免疫治疗联合标准化疗作为晚期NSCLC一线治疗提供新的证据。

免疫疗法“强强联合”，效果如何尚未可知

PD-1/PD-L1和细胞毒性T细胞相关抗原-4（CTLA-4）分别在T细胞活化的不同阶段发挥抑制作用。这两条针对不同途径的抑制剂“强强联合”能否进一步提高晚期NSCLC一线治疗的疗效？Checkmate 012研究是nivolumab联和ipilimumab一线治疗晚期NSCLC的Ⅰ期研究，其于2015年世界肺癌大会（WCLC）上首次报告了研究结果。结果显示，nivolumab与ipilimumab的4种联合方案的ORR分别为13%、25%、39%及31%；其中，肿瘤PD-L1表达≥1%的患者中，四组的ORR分别为8%、24%、48%和48%。2016年美国肿瘤学会（ASCO）年会上，研究者对研究结果进行了更新，结果显示患者的PD-L1表达与ORR相关，但是ORR的改善能否带来PFS和OS的获益，还有待正在进行的CheckMate 227研究的Ⅲ期临床研究回答这一问题。

NSCLC免疫治疗面临的挑战及对未来的展望

尽管免疫治疗在NSCLC中取得了不俗的成绩，但也面临诸多挑战。目前，免疫治疗在NSCLC中的有效率为20%~30%，有待突破。寻找敏感、特异的标志物，筛选免疫靶向治疗无获益的患者避免不必要的治疗；筛选能短期获益的患者，探索延长获益时间的策略；筛选长期获益的患者接受免疫靶向治疗，实现精准的免疫靶向治疗，均为亟待实现的目标。

肿瘤组织PD-L1的表达是目前研究最多的免疫靶向治疗疗效预测的标志物，但临床研究中PD-L1阳性和阴性患者均有从免疫靶向治疗中获益的情况，其中的原因仍在探索。另外，目前PD-L1检测缺少标准化的检测平台、选择的抗体多种多样，确定PD-L1阳性的cutoff值也不一致，这些因素都可能影响PD-L1作为标志物判断免疫靶向治疗的疗效。

CheckMate 012研究亚组分析中发现，EGFR、KRAS野生型患者从免疫靶向联合化疗中获益更多，原因何在？抗肿瘤免疫是动态调节的过程，评价免疫治疗疗效的标志物是否也应动态监测？肿瘤浸润淋巴细胞的情况能否真实反应抗肿瘤免疫状态？免疫治疗的疗效是否也能像靶向药物一样通过突变基因的检测“一锤定音”？肿瘤是一个复杂的有机体，包括肿瘤细胞和肿瘤赖以存在的微环境，将针对肿瘤细胞的化疗、放疗、酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的药物与针对肿瘤微环境的药物联合是否为更理想的策略？联合治疗的剂量如何选择，哪种联合模式最好，如何避免联合治疗毒性增加？这些问题全都悬而未决。另外，在肺癌治疗的过程中，免疫治疗是应该在初始治疗时介入、还是在肿瘤得到控制的维持治疗时介入、亦或是疾病再次进展时介入的治疗时机问题，也有待进一步研究。

免疫治疗已成为抗肿瘤治疗的领跑者，但是目前我们只窥见其“冰山的一角”，免疫治疗战胜肿瘤的梦想照进现实还有漫长的路要走。